以史为鉴 | 从伟哥到PD-1，创新药是如何失败的？

这可不是靠抽取血样化验就能精确评估的，毕竟涉及到患者个人隐私和评价客观性问题。尽管当时困难重重，但研究者还是采取了受试者及其伴侣自我评价的方式进行临床研究。研究者精心设计了一套调查问卷和记录形式，其中比较具有代表性是国际勃起功能指数（IIEF）等问卷。在这一设计下，先后开展了包括32家临床中心、招募514名男性患者的临床研究，研究结果表明西地那非对不同原因引起的ED都具有治疗作用，后续又开展了多个大型临床研究，均证实了这一良好疗效。

1998 年，FDA 和 EMEA 批准了枸橼酸西地那非片上市，商品名为万艾可（俗称伟哥）。此后的故事想必家喻户晓，万艾可成为畅销全球的重磅炸弹药品（峰值销售额约30亿美金），为辉瑞公司带来了一台大功率印钞机。

而行文至此，西地那非的故事还没有结束，2002 年辉瑞公司启动的 SUPER-1 大型临床研究中，西地那非显示了良好的治疗肺动脉高压的效果。2005 年，FDA 和 EMEA 批准西地那非以治疗 PAH 适应症上市，商品名为 Revatio（瑞肺得），2010 年又获批了静脉注射液新剂型。

尽管目前这一适应症（另一该适应症药物波生坦入围了今年医保谈判但没有成功）销售额体量不大（应与适应症患者基数有一定关系），但西地那非历经一番波折，先是心血管和降血压临床研究失败，再到偶然发现的治疗ED副作用，再到大规模临床后获批上市取得巨大商业成功，最后又在肺动脉高压（这一适应症国内尚未批准，不知道会不会有off-label）领域重拾机会。

我们从中可以思考，创新药的发现过程既是科学、又是艺术，极低的成功概率下蕴含了很多的偶然性；而这些偶然性需要经过系统研究才能确认，其中前瞻深入的基础研究、科学严谨的临床设计、高效扎实的化合物修饰和筛选、锲而不舍的研究精神都是不可或缺的。

近日，诺和诺德的新一代GLP-1类药物索玛鲁肽可谓刷爆了朋友圈，这家专注而又伟大的药企笔者此前曾在5月10日的随笔《诺和诺德来了，投资还过山海关吗？》中论述过，在此不再赘述。而在公司2016年报中，可以看到糖尿病和减肥适应症领域，公司布局的主要品种中索玛鲁肽注射剂赫然在列，代码为NN9535：

当然，索玛鲁肽化合物并非只有 NN9535 一个内部代码，还有用于减肥的 NN9536、治疗 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的 NN9931、口服剂型的长效降糖药 NN9924 等。而从编号就可以看出，诺和诺德在前期储备了绝对不止一个 GLP-1 长效药物，索玛鲁肽是千挑万选之后留下来的最佳候选药物。

而从《Discontinued drug therapies to treat diabetes in 2015》中可以看到，仅仅 2015 年诺和诺德就中止了 NN9926（口服）、NN9927（口服）、NN9928（临床试验登记信息显示 9928 是索玛鲁肽，笔者尚未确认与9924有何区别，欢迎指正）三个GLP-1药物的研发工作，其中既有有效性原因又有战略调整原因（转向更具优势的化合物研究）。