Nature Genetics | 破解癌症免疫逃逸密码：PD-L1琥珀酰化改写黑色素瘤治疗格局

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临床数据更印证了这一机制：在45例接受PD-1抗体治疗的黑色素瘤患者中，CPT1A高表达组客观缓解率（ORR）达73%，而低表达组仅有22%。更妙的是，研究者发现降脂药苯扎贝特（Bezafibrate）能激活PPARγ/PGC-1α通路，使CPT1A表达量提升4倍。当贝扎贝特与CTLA-4抗体联用时，小鼠肿瘤完全消退率高达80%，而单药组仅为35%！

代谢重编程：改写肿瘤的"免疫逃逸手册"

传统观点认为，肿瘤通过高表达PD-L1"麻痹"T细胞。但这项研究揭示了更复杂的代谢调控网络：

琥珀酸（Succinate）和α-酮戊二酸（AKG）通过不同途径提升琥珀酰辅酶A水平 SDH抑制剂DMM使细胞内琥珀酸积累3.8倍

OGDH抑制剂CPI-613却导致PD-L1上升2.1倍

血红素合成通路是调控关键

甘氨酸（Glycine）处理使琥珀酰辅酶A下降65%

ALAS1基因敲除导致PD-L1减少42%

内体-溶酶体途径是PD-L1的"终点站"

巴佛洛霉素A1（Bafilomycin A1）可完全阻断PD-L1降解

溶酶体标志物LAMP1与PD-L1共定位增加3.7倍

这些发现解释了为何某些PD-L1高表达患者仍对免疫治疗敏感——PD-L1的琥珀酰化状态比绝对数量更重要！

从实验室到病床：改写治疗指南的三大启示

新型生物标志物组合

临床队列显示，CPT1A高表达+PD-L1低表达患者的中位无进展生存期（PFS）达10个月，而CPT1A低+PD-L1高组仅2个月（HR=0.21）。

老药新用的典范

贝扎贝特联合CTLA-4抗体使小鼠肿瘤完全缓解率提升127%，且未增加免疫相关不良反应（irAE）。

精准代谢干预策略

针对OGDH/SCS/SDH三酶复合体高表达患者，使用AKG类似物可特异性增强T细胞浸润——实验显示CD8+ GZMB+细胞增加2.8倍！

破解谜题：为什么有些患者天生对免疫治疗敏感？

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