双表位双特异性抗体的治疗应用及前景

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二、 bpAbs的作用机制

与其他抗体相比，与同一靶标上的两个不同的、不重叠的表位结合会导致bpAbs的许多独特特性。

增强亲和力

许多bpAbs比它们的亲本抗体显示出更好的结合和较慢的解离。这是与相同（顺式）或不同（反式）靶分子上的两个不同表位结合的结果。与单价或二价单克隆抗体相比，bpAb的解离可能会显著较慢，使其成为高级拮抗剂或反向激动剂。顺式结合形成1:1的bpAb-靶向复合物对于此类应用非常重要，以避免不需要的激动剂活性。

除此之外，表位选择、结合结构域的几何排列、sdAb连接优化和亲和力调节对于实现所需的MoA和最大化功效至关重要。最后，对靶标亲和力的仔细调节，有助于减少靶向毒性。例如ISB 1442的抗CD47 Fab被设计用于弱亲和力，以实现与CD47阳性红细胞的最小反应性；而高亲和力、双表位抗CD38臂能够实现对CD38低表达肿瘤细胞的高特异性。

双通路抑制

与两个不重叠的表位结合可以解锁bpAbs的独特活性。例如双通路抑制。例如靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白6（ LRP6 ）的bpAb，可以同时阻断Wnt1-和Wnt3a介导的β-连环蛋白信号通路，尤其是在没有激动剂活性的情况下。

另外，bpAb可以通过物理约束使其靶标失活。例如靶向CD38的双表位双抗TNB-73，被证明通过将细胞外结构域锁定在催化失活状态而起到酶抑制剂的作用。

形成免疫复合物

bpAbs的一个独特特征是它们能够通过在反式中同时接合两个不重叠的表位来形成高阶免疫复合物。靶标交联是多种MoAs的基础，包括增强的激动活性、Fc介导的效应器功能或可溶性靶标的清除以及受体下调。

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