癌症治疗中的耐药困局：从机制解析到破局之道

小药说药 · 公众号 · · 2025-06-07 06:39

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此外，肿瘤与其微环境之间的相互作用在调节治疗耐药性方面起着关键作用。 TME 内的缺氧是众所周知的耐药性驱动因素，促进代谢重编程，将肿瘤细胞的依赖性转移到其他途径，如糖酵解和多胺代谢。靶向这种缺氧诱导的代谢重编程可以降低癌细胞的适应性并克服治疗抵抗。

肿瘤细胞可塑性

由非遗传机制介导的细胞可塑性是获得性治疗抵抗的一个日益受到重视的驱动因素。这一过程对正常发育和组织稳态至关重要，癌细胞参与了这一过程，以快速探索广泛的表型范围，促进适应和治疗耐药性。例如，上皮间质转化（ EMT ）或向神经内分泌细胞类型的转变，这一过程可能是前列腺癌某些病例对雄激素受体靶向治疗产生耐药性的基础。此外，肿瘤细胞获得内皮样特性以形成血管，这称为血管生成拟态，也是获得抗血管生成治疗耐药性的机制。

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二、不同治疗模式下获得性耐药的特点

化疗

常规化疗仍然是实体瘤多模式治疗的关键组成部分。无论是作为单药或多药方案使用，还是与免疫检查点抑制剂（ ICI ）或靶向药物联合使用，大多数实体瘤患者都需要在新辅助、放疗同时或巩固（放疗后、手术后）环境中进行某种形式的化疗。

当患者接受化疗时，化疗通常以周期性给药以促进患者康复，不连续的治疗可能会导致罕见的预先存在的耐药细胞的选择和存活，这些细胞会作为最小的残留疾病持续存在。随着时间的推移，这些幸存的克隆经历了恢复和随后的扩张。在这里，获得性耐药性的机制可能包括遗传改变、蛋白质外排变化或其他未知因素。

靶向治疗

当患者接受靶向治疗时，持续治疗通过遗传和非遗传机制诱导获得性耐药性。遗传进化可能涉及治疗靶点的突变，如表皮生长因子受体（ EGFR ），或由主要癌症调节基因（如 TP53 和 RB1 ）突变驱动的生存机制。非遗传适应性包括表型变化，如上皮间质转化（ EMT ）或转分化、靶向依赖性的丧失（如雄激素受体（ AR ）信号传导）和转录启动的药物耐受持久细胞。