正文
（二）Linker：连接抗体与 payload 的 “桥梁”
Linker 作为连接抗体和 payload 的 “桥梁”，在 ADCs 中起着至关重要的作用。它需要在血液循环中保持稳定，避免 payload 的过早释放，同时在到达肿瘤细胞后能够及时释放 payload，发挥抗肿瘤作用。根据其释放机制，linker 主要分为可 cleavable 和非 cleavable 两大类。
可 cleavable linker 包括化学 cleavable 和酶 cleavable 两种类型。化学 cleavable linker 如 pH 敏感的腙键和可还原的二硫键。腙键在血液循环中保持稳定，但在肿瘤细胞内的酸性环境（pH 4.8-6.2）中会发生水解，释放 payload。二硫键则在细胞内高浓度的谷胱甘肽（GSH）作用下被还原断裂，释放 payload。酶 cleavable linker 如基于多肽的 linker，能够被肿瘤细胞内高表达的蛋白酶（如组织蛋白酶 B）识别并切割，释放 payload。例如，mc-Val-Cit-PABC linker 常用于 ADC 中，它能够被组织蛋白酶 B 切割，释放出 MMAE，发挥抗肿瘤作用。
非 cleavable linker 如硫醚键和马来酰亚胺己酰基（MC）linker。这类 linker 在血液循环中非常稳定，只有当 ADC 被肿瘤细胞内化后，在溶酶体的作用下，抗体被降解，释放出包含 linker 和 payload 的复合物，进而发挥作用。例如，T-DM1 使用的 SMCC linker 就是一种非 cleavable linker，它通过硫醚键连接抗体和 DM1，在肿瘤细胞内溶酶体的作用下，释放出 DM1，抑制微管聚合，诱导肿瘤细胞凋亡。
图 3：Linker 分类及作用机制
（三）Payload：ADCs 的 “杀伤弹头”
Payload 是 ADCs 发挥抗肿瘤作用的核心 “杀伤弹头”，需要具备高效的细胞毒性、良好的稳定性和适当的亲疏水性。目前，临床上常用的 payload 主要包括以下几类：
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微管蛋白抑制剂
：如 MMAE 和 MMAF，通过抑制微管蛋白的聚合，破坏细胞的有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡。这类 payload 具有较强的抗肿瘤活性，且部分药物如 MMAE 具有一定的旁观者效应，能够杀伤周围的肿瘤细胞。
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DNA 损伤剂
：如卡利奇霉素和吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体。卡利奇霉素能够与 DNA 的小沟结合，诱导 DNA 双链断裂；PBD 二聚体能够与 DNA 形成共价交联，抑制 DNA 的复制和转录。这类 payload 具有极高的细胞毒性，但其应用受到免疫原性和稳定性的限制。
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拓扑异构酶 I 抑制剂
：如 SN-38 和 DXd，通过抑制拓扑异构酶 I 的活性，导致 DNA 断裂，诱导肿瘤细胞凋亡。这类 payload 具有较强的旁观者效应，能够杀伤周围未表达靶点的肿瘤细胞，在临床中展现出了良好的疗效。
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其他类型
：如细菌毒素（如假单胞菌外毒素 A）和光敏剂等。细菌毒素能够抑制蛋白质合成，诱导肿瘤细胞凋亡；光敏剂在近红外光的照射下能够产生活性氧，杀伤肿瘤细胞。
三、ADCs 的作用机制：精准杀伤的 “组合拳”
（一）靶向结合与内化
ADCs 通过抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，形成 ADC - 抗原复合物。随后，该复合物通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞，依次经过早期内体、晚期内体，最终与溶酶体融合。
（二）Payload 释放与细胞毒性作用
在溶酶体的酸性环境和蛋白酶的作用下，linker 发生断裂，释放出 payload。释放的 payload 在肿瘤细胞内发挥其细胞毒性作用。例如，微管蛋白抑制剂能够抑制微管的聚合，导致细胞周期停滞在 G2/M 期，诱导肿瘤细胞凋亡；DNA 损伤剂能够诱导 DNA 双链断裂或形成交联，破坏 DNA 的结构和功能，导致肿瘤细胞死亡。
（三）旁观者效应
