舶望制药慢性乙型肝炎疗法IND获CDE受理（微信文章未删减版）

11月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，舶望制药子公司杭州舶临医药科技有限公司申报的1类新药BW-20507注射液IND申请获CDE受理，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。

来源：CDE官网

根据舶望制药公开资料，BW-20507是该公司自主研发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的小干扰RNA（siRNA）药物。据悉，今年9月13日，该疗法已在澳大利亚启动1/2期临床试验，评估在健康受试者及慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者中的安全性、耐受性、药代动力学和剂量递增研究。

舶望制药自成立以来，已有4条管线处于临床阶段，1条管线即将进入临床，多条管线确定PCC，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。

乙肝病毒治疗市场

乙肝病毒（HBV）一般通过与肝细胞膜上的细胞受体结合感染正常的肝细胞，病毒DNA进入宿主细胞核后，会在DNA 聚合酶的作用下，形成ccc DNA，然后以受感染的肝细胞为“生产基地”不断产生新的乙肝病毒和ccc DNA，并感染更多的正常肝细胞。

在整个复制过程中，受感染肝细胞还不断地表达出一系列会被人体免疫系统识别为抗原的特定蛋白质，包括乙型肝炎E抗原（HBeAg）、乙肝表面抗原（HBsAg）等。HBsAg本身不具有传染性，但在乙肝病毒感染肝细胞过程中起重要作用。

来源：希森美康中国

目前，慢性乙肝抗病毒药物主要包括核苷（酸）类药物和干扰素类药物（主要为长效干扰素），其中核苷（酸）类药物主要有恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）等，为国内乙肝治疗主流用药。对绝大多数患者来说，核苷（酸）类药物需要终生用药，患者依存性较差。

来源：参考资料[2]

国际与国内指南推荐的临床一线用药，包括核苷类(NUC)和干扰素类药物（恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦和聚乙二醇化干扰素等）都不能特异性降低抗原HBsAg水平，更无法清除HBsAg。每年接受抗病毒疗法的患者功能性治愈率不到 1%。

中国获批的HBV药物
来源：参考资料[3]

我国是乙肝大国，根据弗若斯特沙利文预计，2022 年在中国约有1800 万乙肝患者，由HBV感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达80%和60%，乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求。近几年受到带量采购政策冲击，我国乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020 市场规模大约100 亿元。乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市；预计到2030 年，药物渗透率达到6.4%，市场规模将超过600 亿元；到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被进一步激活。

来源：参考资料[3]

乙肝治疗药物设计策略

乙肝完全治愈的实现策略主要包括以下两大类：

1）在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝：清除cccDNA 或永久沉默cccDNA 转录。

2）通过安全清除受感染肝细胞治愈乙肝：诱导免疫调节，安全清除乙型肝炎病毒（HBV）感染细胞。

目前乙肝新药靶点及策略主要包括两大类：

1）靶向HBV生命周期新策略，分为直接靶向cccDNA 和间接靶向cccDNA 两种：

直接靶向cccDNA 的新药主要是cccDNA 抑制剂（表观遗传修饰、失稳剂、基因编辑）；
间接靶向cccDNA 的新药包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA 和HBsAg抑制剂。

2）靶向宿主免疫系统新策略：包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂和HBV 特异性免疫重建（T细胞免疫调节剂等）。

来源：参考资料[3]

HBV已成小核酸大热赛道

小核酸药物是近几年来崭露头角的新技术药物，具有可成药靶点多、药效强、安全性好、给药频率低的优势，且适应症领域广泛，涵盖心血管疾病、罕见病、神经系统疾病、病毒性肝炎、眼科疾病、肿瘤等疾病领域，已成为全球范围内极具发展潜力的前沿医药领域之一。

在乙肝功能性治愈相关研究中，小核酸药物是近几年最火热的赛道，包括siRNA及ASO，通过沉默病毒cccDNA和已整合到宿主DNA转录的所有mRNA，这将有效解决现有乙型肝炎患者抗病毒治疗方案不能直接降低HBsAg（乙型肝炎表面抗原）等HBV相关结构蛋白和调节蛋白的问题，有效降低HBV携带者肝脏HBV复制带来的慢性炎症，从而阻止慢性乙型肝炎患者向肝硬化、肝癌等重型肝病的进展，并将对HBV感染相关重症疾病带来新的治疗手段。

小核酸药物进展最快的是反义寡核苷酸ASO，Ionis/葛兰素史克（IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）已经到达III期临床，有望首个撞线。布局siRNA的有强生（JNJ-3989），Vir/Alnylam（elebsiran）、Arbutus公司（AB-729）、罗氏/Dicerna公司（Dicern）等。国内的在研乙肝小核酸企业包括舒泰神、星耀坤泽、瑞博生物等，均处于临床I期。