“随机”中的隐患：ADC随机修饰的困境与定点修饰

小药说药 · 公众号 · · 2024-12-12 06:32

主要观点总结

本文介绍了制造抗体-药物偶联物（ADC）的随机修饰技术和定点修饰技术。随机修饰技术虽然推动了ADC的早期发展，但由于其固有的异质性和稳定性问题，限制了药物的疗效和可控性。而定点修饰技术能更精准的修饰策略，克服了这些缺陷，为更安全、更高效的ADC开发铺平了道路。文章还通过实例解释了随机修饰和定点修饰的差异和优劣。

关键观点总结

关键观点1: 随机修饰的主要问题

随机修饰涉及多个潜在偶联位点，导致药物抗体比值（DAR）的高度不均一性，增加了开发难度和生产复杂性。此外，随机修饰的ADC在血液中不够稳定，容易发生脱药或非特异性靶向，影响疗效。随机修饰可能导致ADC的不良反应增加，干扰其与靶标的结合能力。最后，随机修饰方法缺乏精确性，可能导致批次间产品质量波动。

关键观点2: 定点修饰的优势

与随机修饰相比，定点修饰技术可以精准控制修饰位置，生成均一的ADC产品，改善疗效和安全性，并提升生产过程的可控性。

关键观点3: ADC的发展前景

现代定点修饰技术结合AI、化学修饰设计技术及生物工程等，能更精准的修饰策略，优化ADC药物设计，为更安全、更高效的ADC开发铺平了道路，为精准治疗、靶向治疗提供了更多的可能性。

正文

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1 产品异质性

随机修饰涉及抗体表面多个潜在的偶联位点，例如赖氨酸残基或二硫键半胱氨酸，这会导致药物抗体比值（DAR）的高度不均一性。不同DAR的分子混合物具有不同的药代动力学和药效特性，增加了开发难度和生产复杂性。

举例：我们以赖氨酸修饰为例，IgG抗体表面约有80个赖氨酸残基可作为潜在偶联位点。修饰过程中，抗体上可能连接0至8个药物分子，产生异质的药物抗体比值（DAR）分布。然而，高DAR值（如DAR>6）的ADC可能因药物的疏水性增加而导致非特异性聚集，加速清除或增强毒性；低DAR值（如DAR<2）则可能药效不足，无法杀死足够的癌细胞。