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CAR-T恶性肿瘤风险知多少？听听业内专家怎么说

细胞基因研究圈 · 公众号 · · 2023-11-30 14:14

正文

美国食品和药物管理局（FDA）对CAR-T治疗是否会导致癌症展开调查的消息在细胞疗法界引起了轩然大波。

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FDA的肿瘤药物咨询委员会将针对此次问题召开会BMS申请Abecma用于早期治疗多发性骨髓瘤的问题，Leerink Partners（华尔街著名投行）的分析师在一份报告中指出，这将是“了解CAR-T疗法非复发风险方面不断演变的监管立场的重要里程碑”。

BMS表示，FDA将在会议期间讨论Abecma的KarMMa-3试验的总生存数据。由于FDA尚未确定日期，Leerink分析师怀疑该机构可能考虑将杨森和传奇生物的竞争药物Caryvkti也纳入讨论。

传奇生物的一位发言人周三表示，公司尚未收到FDA关于Carvykti早期申请咨询委员会会议的任何通知。

Abecma和Carvykti都是针对BCMA的CAR-T疗法，它们都展示出阻止骨髓瘤进展的能力。但是，CAR-T疗法也带来显著的毒性作用，而FDA将患者生存视为疗效和安全性的衡量标准。

CAR-T疗法后T细胞恶性肿瘤风险

多年来，针对使用病毒载体作为传递工具的CAR-T疗法患者发展继发性癌症的可能性主要被认为是理论上的风险。正如Leerink团队指出的，临床试验中T细胞淋巴瘤的发病率过低，无法得出任何结论。周二披露的FDA调查现在显示了实际的T细胞恶性肿瘤报告。

在所有经FDA批准的六种CAR-T疗法中，药企报告全球治疗了约34,400名患者。FDA已经确定了19例CAR-T治疗后的T细胞恶性肿瘤病例，尽管CAR阳性淋巴瘤病例的数量以及是否存在因果关系仍不清楚。

芝加哥大学内科医生和造血干细胞移植项目主任Michael Bishop认为，在成千上万接受CAR-T治疗的患者中，这一小部分人只代表了“极少数”。Bishop说，他参与了几项CAR-T试验，包括诺华的Kymriah和强生以及联想的Carvykti，在他治疗的数百名患者中从未见过T细胞恶性肿瘤病例。“至少从目前的角度来看，好处远远大于风险。”

虽然接受CAR-T治疗的患者可能易患继发性恶性肿瘤，包括先前的治疗。但t细胞癌在他所熟悉的任何疾病中都不是常见的继发性恶性肿瘤。Bishop还指出，CAR-T阳性病例并不一定意味着患者的癌症是由CAR-T治疗引起的，需要更多的信息来确定患者是否易患t细胞淋巴瘤。

Michael Bishop

美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所的血液学家Cynthia Dunbar同样认为，这些病例可能“与患者的潜在状态有更多关系”。她指出，“你给淋巴瘤患者或任何恶性肿瘤患者的许多药物本身都是诱变的”。

正如传奇生物的发言人指出的，接受CAR-T疗法的血液癌患者也接受了其他治疗，如化疗，这也与继发性癌症的风险增加有关。FDA尚未回应有关此事的评论请求。

鉴于病例数量较少，Leerink和William Blair的分析师认为T细胞淋巴瘤的总体风险较低，尤其是对于表现出明显总生存益处的药物，如吉利德科学的CD19靶向疗法Yescarta。FDA还表示，这些CAR-T产品的益处仍然大于风险，但该机构正在权衡潜在的监管措施。

CAR-T产品报告的FAERS不良事件汇总

来源：William Blair，FDA FAERS database, Fierce Biotech

FDA监管行动预测

目前，每一种CAR-T疗法的标签中均在“警告和注意事项”部分列出了继发性恶性肿瘤的风险。如果FDA采取相应的监管行动，Leerink团队预测FDA可能会在药物标签上使用黑框警告来特别标注这一风险。黑框警告是药物标签上最高级别的。但考虑到现有的CAR-T疗法已经带有几个黑框警告，包括潜在生命威胁的细胞因子释放综合征和神经毒性等，因此增加一个黑框警告并不会带来太大的问题。

Leerink分析师指出，作为另一种选择，FDA可能决定将CAR-T的使用限制在高风险患者或晚期治疗环境中。这样的行动将在实质上限制这些产品的商业潜力。

“最糟糕的情况是，今天FDA的公告预示着对早期治疗和肿瘤学之外的CAR-T疗法将加强审查并提高风险/益处门槛，”Leerink分析师在他们的报告中写道。

此外，FDA的调查可能开始引起医生对这些药物的长期安全性关注。目前，在大多数医生对治疗选择进行评估时，安全性差异在效力优先的结果之后。Leerink分析师指出，它只作为两种效力相当的产品之间的“决胜者”。

作为CAR-T疗法的初步批准的一部分，FDA要求公司进行为期15年的随访研究，评估长期安全性和继发性恶性肿瘤的风险。

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