HER2+早期乳腺癌新辅助曲妥珠单抗后pCR取决于HER2/CEP17比值

目的：本研究旨在探究新辅助曲妥珠单抗治疗后病理完全缓解率（pCR）是否取决于HER2扩增水平。

方法：纳入114名HER2过表达并接受新辅助曲妥珠单抗的早期乳腺癌患者。ISH评估HER2及第17对染色体中心粒（CEP17）扩增情况并分析HER2/CEP17比值与pCR的关系。

结果：ypT0N0：HER2/CEP17>6(高水平扩增) vs. HER2/CEP17≤6分别为69.0%vs.30.4%(p=0.001)。ypT0/isN0或ypTis: HER2/CEP17>6(高水平扩增)vs. HER2/CEP17≤6分别为69.0%vs.30.4%(p=0.001) 75.9%和82.8%vs.39.1%和38.3%（p=0.002和P<0.001）。Logistic回归分析显示高水平的HER2扩增是唯一与pCR相关的因素，并且这种相关性几乎仅限于HR+乳腺癌。

结论：治疗前肿瘤穿刺病理HER2/CEP17>6与高pCR率显著相关，特别是对于HR+HER2+乳腺癌患者，HER2/CEP17比值可成为预测治疗反应的生物标记物。

约18-20%乳腺癌出现HER2扩增。目前检测HER2扩增包括免疫组织化学法（IHC）及原位杂交法（ISH）。前者检测细胞表面HER2蛋白表达水平并得到0-3+的半定量评分，3+提示HER2+。ISH法检测第17个染色体上HER2基因拷贝数以及第17个中心粒拷贝数。根据ASCO/CAP临床实践指南，HER2/CEP17比值>2或HER2拷贝数绝对值>6视为HER2扩增。我们前期研究结果显示HER2+转移性乳腺癌患者中HER2/CEP17>6提示进展更快但对曲妥珠单抗的治疗反应率更高，PFS改善。基于此，我们假设治疗前HER2/CEP17>6的HER2+乳腺癌患者在新辅助曲妥珠单抗治疗后更容易获得pCR。

本研究属于ABCSG转化科研项目的一部分。患者随机分配到前瞻性新辅助研究ABCSG-24和32。对于前者，HER2+浸润性乳腺癌患者随机分配到新辅助表柔比星/多西他赛q3w±卡培他滨加或不加曲妥珠单抗组。对于后者，HER2+乳腺癌患者按1:1:1:1随机分配到多西他赛+曲妥珠单抗组；多西他赛+贝伐单抗+曲妥珠单抗组；多西他赛+脂质体多柔吡星+曲妥珠单抗组以及多西他赛+脂质体多柔吡星+贝伐单抗+曲妥珠单抗组。两个研究中，pCR均为主要或次要研究终点。

研究终点为新辅助曲妥珠单抗治疗后不同定义的pCR率，包括ypT0ypN0，ypT0/isypN0，ypT0/is。

基本特征

共纳入135名患者，其中65名及70名患者分别随机分配到ABCSG-24和ABCSG-32试验中，排除曲妥珠单抗为辅助治疗的32名患者，最终样本量为114。中位年龄50.3岁，中位BMI值24.2，大部分肿瘤为pT2（56%）且肿瘤分级为G3（73%）。HR+HER2+及HR-HER2+乳腺癌患者分别各占54.4%和45.6%。（表1）

HER2/CEP17与不同pCR定义间的关系

总体中位HER2/CEP17值为4.68。

ypT0ypN0：中位HER2/CEP17值分别为7.07（pCR）和4.58（非pCR）；

ypT0/isypN0: HER2/CEP17值分别为7.00（pCR）和3.82（非pCR）;

ypT0/is: HER2/CEP17值分别为7.07（pCR）和3.80（非pCR）;

不同定义的pCR率：

ypT0/is 55.3%，ypT0/isypN0 53.3%，ypT0ypN0 45.3%；

图3为HER2/CEP17>6vs.≤6根据不同定义的pCR情况：

根据不同定义的pCR进行多因素分析均提示HER2/CEP17比值是pCR的唯一决定因素。

HR状态与pCR

本研究中HR状态与各种定义的pCR均无相关性。

当pCR定义为ypT0/is或ypT0/isypN0时，在HR+HER2+乳腺癌患者中，HER2/CEP17>6者pCR均高于HER2/CEP17≤6者，这种相关性并未见于HR-HER2+乳腺癌患者中。当pCR定义为ypT0ypN0时，不论HR状态，HER2/CEP17>6者pCR均高于HER2/CEP17≤6者（图5）

本研究中选择HER2/CEP17=6作为阈值区分HER2扩增水平高低是基于我们的前期研究表明HER2+原发肿瘤中HER2/CEP17>6，对于未接受辅助曲妥珠单抗治疗的患者，提示首次出现转移更快。

NEOSPHERE和TRYPHAENA试验均是探讨新辅助抗HER2双靶治疗的疗效及安全性的。在NEOSPHERE研究中，帕妥株单抗使pCR从21.5%提升到39.3%。在TRYPHAENA研究中，三个试验组的ypT0N0及ypT0/is pCR率分别为51.9%，50.7%，45.3%和66.2%，61.6%，57.3%。本研究中，只使用了曲妥珠单抗单靶治疗，但总体pCR率均与上述两份研究的pCR率相当，我们认为这与曲妥珠单抗联合6周期化疗相关。

本研究不足：1.本研究中HER2并未统一检测；2.本研究中使用了两种不同ISH技术；3.样本量较小。

本研究结果显示，不论新辅助治疗后是否残留DCIS成分，HER2/CEP17>6预示获得高pCR的可能性。未来可进一步探讨HER2/CEP17比值与新辅助抗HER2双靶治疗疗效的相关性。

点评：既往研究表明HER2+及三阴性乳腺癌患者在新辅助化疗后更容易获得病理完全缓解，高KI67值、年轻、肿瘤分级3级等均是与pCR相关的因素。而该研究中，尽管单因素分析中肿瘤分级G3是pCR的相关因素，但在多因素分析中却只有HER2/CEP17比值是pCR的预测因子。这从基因水平揭示了新辅助治疗对于高增值水平肿瘤的效果更佳。然而，针对HER2扩增水平的HER2/CEP17阈值目前暂无统一标准，需要更多、更大型的研究明确。另外，该研究中不同干预组间治疗方案有差异，不排除其他药物对pCR的影响。

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