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生物学霸 · 公众号 · 生物 · 2025-06-06 17:03

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为了回答 SMARCAD1 为何丧失对经典核小体重塑活性这一问题，研究者进一步解析了 SMARCAD1 结合核小体的复合物结构，发现 SMARCAD1 虽然可以结合经典核小体，但结合方式松散，是一种没有活性的结合模式（图 2）。研究者根据结构推断，如果 SMARCAD1 以经典构象结合核小体，其 HBD 将与核小体的组蛋白表面产生空间冲突。这解释了 SMARCAD1 丧失对经典核小体重塑活性的结构性内因。

图 2：SMARCAD1 结合经典核小体的冷冻电镜结构。（a）SMARCAD1 结合核小体的 apo 状态冷冻电镜结构。（b）核小体 DNA 在 Snf2（表面模型）与 SMARCAD1（卡通模型）结合时的构象对比。SMARCAD1 不能紧密结合核小体，两者之间有明显空隙。（c-d）假设以经典模式结合核小体，SMARCAD1 将与核小体的组蛋白发生空间排斥。（c）的虚线框中的区域被旋转，放大展示在（d）。

值得一提的是，广泛参与核小体拆分与重新组装的组蛋白分子伴侣 FACT 复合物与 SMARCAD1 产生协同效应（图 3a）。FACT 可能通过部分拆分核小体，极大促进 SMARCAD1 对核小体的染色质重塑活性。这一发现进一步加强了 SMARCAD1 在调控亚核小体动态的作用模式（图 3c）。SMARCAD1 独特的亚核小体重塑活性为研究细胞内的亚核小体打开了一个窗口，提示亚核小体可能是稳定的功能单元，而非传统认知的短暂副产物。与 SMARCAD1 功能相符，DNA 损伤修复时，组蛋白发生多种修饰，这些修饰抑制完整核小体组装，却促进亚核小体稳定化。此外，细胞快速复制时，如早期胚胎细胞分裂，核小体高效拆分-重组，可能导致亚核小体大量累积。这些染色质发生迅速变化的生命活动为研究亚核小体以及亚核小体调控蛋白提供广阔的舞台。

图 3：SMARCAD1-FACT 相互作用及功能协同。（a）SMARCAD1 与 FACT 协同重塑核小体。右图是核小体滑移的动力学跟踪分析。WT：野生型 SMARCAD1 全长蛋白；D821K：具有 D821K 突变的 SMARCAD1；ΔCTH：将 CTH 截短的 SMARCAD1 蛋白；FAB：FACT 与 H2A-H2B 二聚体混合物。（b）SMARCAD1 滑移 hexasome 的卡通模式图。（c）SMARCAD1 在复制叉区域发挥功能的可能模式：帮助亲代组蛋白转移到子代；推动复制后抑制性组蛋白修饰扩散，以及滑离过于靠近的亚核小体与核小体，帮助重新组装染色质。

本工作获得国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划专项、北京市结构生物学高精尖创新中心、清华-北大生命科学联合中心、国家蛋白质科学研究（北京）设施清华基地的大力支持。