HER2+转移性乳腺癌是否存在最佳治疗顺序？（微信文章未删减版）

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总结HER2+转移性乳腺癌治疗策略和影响治疗方案选择的因素。

乳腺癌（BC）是最常见的女性恶性肿瘤。约20%的BC发生人表皮生长因子受体2过表达或扩增（HER2+）。然而，HER2+的诊疗是一把“双刃剑”。一方面，HER2+不仅与更差的生存率相关，还伴有更高的脑转移风险。另一方面，HER2靶向治疗的发展显著改善了HER2+BC的生存结局。目前，随着HER2+转移性乳腺癌（MBC）的治疗策略不断发展，在理解耐药机制的基础上优化后续治疗顺序仍旧是一个挑战。一项发表在《Current Treatment Options in Oncology》的综述概述了HER2+MBC的药物治疗策略^[1]：一线标准治疗方案为紫杉类和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗；二线治疗首选T-DXd，可选方案包括图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗；在三线及以后治疗中，目前并无明确标准，根据既往用药情况以及是否伴有脑转移，可选方案包括T-DM1单药或拉帕替尼、奈拉替尼、马吉妥昔单抗以及曲妥珠单抗等联合化疗。现整理重点内容如下，以供参考。

一线治疗

2001年Salmon等人在NEJM上发表的关键性试验初步树立曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+MBC的标准一线地位。与单独化疗相比，曲妥珠单抗加化疗显著提高了HER2+MBC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）^[2]。随后，CLEOPATRA研究确立了紫杉类（多西他赛或紫杉醇）和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在HER2+MBC的新一线标准治疗地位（图1）。CLEOPATRA是一项Ⅲ期、安慰剂对照的临床试验，纳入808例未经治疗的HER2+MBC患者。结果显示，相比于对照组，帕妥珠单抗的加入显著改善中位PFS（18.7个月 vs. 12.4个月；HR=0.69；95%CI 0.59–0.81，p<0.0001）和OS（57.1个月 vs. 40.8个月；HR=0.69；95%CI 0.58–0.82，p<0.0001）。在所有亚组分析和交叉试验中联合治疗组依然维持更高的生存获益^[3]。

图 1：推荐治疗逻辑图

在临床上，考虑到患者对药物治疗的耐受情况，可选用其他紫杉类化疗药物代替多西他赛。一项多中心、单臂PERUSE研究评估了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合一种紫杉类（多西他赛，紫杉醇或白蛋白紫杉醇每周/每三周给药，由研究员选择）作为一线治疗的疗效和安全性。试验共纳入1436例HER2+MBC患者，54%使用多西他赛，41%使用紫杉醇，5%使用白蛋白紫杉醇，结果显示，OS获益与CLEOPATRA研究的结果相当。并且，该研究结果还提示，若患者此前患有周围神经病变，则优先使用多西他赛。实际中，为了尽量减少长期细胞毒性治疗的毒副作用，通常会在到最佳反应时停止紫杉醇化疗。而对于三阳性MBC，会使用双靶联合内分泌治疗^[4]。

在无法耐受化疗患者中，一线治疗中剔除化疗，II期PERTAIN试验结果支持此方案。此试验中，三阳性MBC患者随机接受曲妥珠单抗联合一种芳香酶抑制剂±帕妥珠单抗作为一线治疗方案。由研究员决定每三周一次静脉多西他赛或每周静脉紫杉醇治疗，持续18到24周。分层因素包括是否联合化疗和辅助激素治疗的持续时间（多或少于12个月）。结果显示，中位OS与CLEOPATRA试验所得相似，且亚组分析显示未接受化疗和无疾病间隔（DFI）大于12个月的患者对帕妥珠单抗更加获益，因而对特定患者来说取消化疗是合理的治疗策略^[3,5]。观察性STOP-HER2试验（NCT05721248）将有望为停止化疗方案的决策提供进一步指导。该试验将招募HER2+MBC一线治疗超过三年无进展的患者。患者可选择停止HER2抗体药物治疗或继续治疗，主要终点是停药后1年的PFS率。

另外，有少部分一线治疗患者经历了持久性的完全缓解，其中最常见的是原发性转移的患者^[6]。然而这些患者通常未被作为独立的亚组进行分析，因此复发性疾病的患者的治疗反应和疾病结局可能不同。也有研究观察到，达到完全缓解的患者具有较长的PFS和OS^[7]。同样地，在CLEOPATRA试验的长期随访中，有37%的患者在8年后的最终分析时仍然存活，而7.3%的患者在同一时间点仍在接受研究性治疗^[3]，这些结果提示部分MBC患者可能实现治愈。

二线治疗

抗体药物偶联物（ADC）由抗体、载药和连接子组成，通过抗体的靶向作用直接将载药递送至肿瘤细胞，兼具单抗的靶向性和载药的高活性。EMILIA研究奠定了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在HER2+MBC的标准二线治疗地位。T-DM1治疗组的中位PFS为9.6个月，曲妥珠单抗联合紫杉类治疗治疗组为6.4个月（HR=0.94；95%CI 0.55–0.77；p<0.001）。并且，总人群的中位OS也有所提高（30.9个月 vs. 25.1个月,HR=0.68；95%CI 0.55–0.85；p<0.001）^[8]。目前，新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）已取代T-DM1作为HER2+MBC患者二线治疗新的标准（图1）。

▌T-DXd

DESTINY-Breast03（DB03）是一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，头对头比较了T-DXd和T-DM1的疗效和安全性。研究纳入524例既往接受曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2+MBC患者，包括新辅助/辅助治疗6个月内发生进展的HER2+乳腺癌患者。主要终点是由盲态独立中心评估的中位PFS。结果显示，T-DXd组的中位PFS为28.8个月，T-DM1组为6.8个月（HR=0.33；95%CI 0.26–0.43，p<0.001）。相比T-DM1组（69.9%），T-DXd组（77.4%）的24个月OS率显著提升。相比T-DM1组（10%），T-DXd组（21%）的完全缓解（CR）率也更高。此外，T-DXd组比T-DM1组的不良事件发生率更低（28% vs. 37%，HR=0.64；p=0.0037）^[9]。

▌图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗

HER2CLIMB试验证实了图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗方案也可作为二线治疗的选择。此II期试验纳入612例此前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2+MBC患者，其中既包括稳定的脑转移病人，也包括病灶＜2厘米且不需要立即进行局部治疗的未经治疗或进展的脑转移病人。图卡替尼组的PFS比对照组更长（7.6个月 vs. 4.9个月；HR=0.57，95%CI 0.47–0.70；p<0.00001）。总人群中，图卡替尼组的中位OS（24.7个月）相比对照组（19.2个月）显著延长（HR=0.73；95%CI 0.59–0.90，p=0.004）^[10]。图卡替尼组发生腹泻、转氨酶升高和手足综合征的概率更高，但3级不良事件并不常见。鉴于在此试验中患者OS的显著改善，FDA批准此联合治疗作为转移性患者的一线后治疗方案。因此，尽管此三联疗法最常被用于三线及以后的治疗，但它仍然可以在二线治疗中使用，并且对于发生脑转移或不适合使用T-DXd的患者来说，这是最合适的治疗方案（图1）。

三线及以后治疗

若卡培他滨联合曲妥珠单抗未在二线治疗中使用，那么它将是首选的三线治疗方案。四线及以后治疗的最佳顺序还未知，因为目前还没有图卡替尼和T-DXd治疗后的数据来指导相应决策。除了图卡替尼，还有另外两种获批的TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）——拉帕替尼（表皮生长因子和HER2可逆抑制剂）和奈拉替尼（HER1、HER2、HER4不可逆泛HER家族抑制剂）。

▌拉帕替尼联合卡培他滨

Ⅲ期EGF100151试验显示，联合治疗的PFS比卡培他滨单独治疗提升了4个月^[11]。无化疗的拉帕替尼和曲妥珠单抗联合方案比拉帕替尼单独治疗更有效，并与改善OS有关^[12]。

▌奈拉替尼

基于Ⅲ期NALA试验的结果，奈拉替尼联合卡培他滨也成为一种获批准的联合用药方案。相较于拉帕替尼+卡培他滨，使用奈拉替尼+卡培他滨组的PFS绝对差异为2.2个月，但在OS方面没有差异^[13]。

▌T-DM1

TH3RESA试验证实了T-DM1也是HER2+MBC后线治疗的有效方案。该研究纳入接受过两种或两种以上HER2靶向药物治疗的患者。与医生选择的治疗相比，T-DM1显著改善PFS和OS^[14]。

▌曲妥珠单抗或马吉妥昔单抗联合化疗

曲妥珠单抗联合化疗（包括多西他赛、长春瑞滨、紫杉醇±卡铂或卡培他滨），以及马吉妥昔单抗联合化疗是后续治疗的其他选择。马吉妥昔单抗是一种新型的HER2抗体，可增加与FcγR CD16A的亲和力，进而产生比曲妥珠单抗更高的抗体依赖性细胞毒性。SOPHIA试验纳入的疾病进展患者至少接受过两种HER2抗体药物治疗且至少一种针对转移性疾病。结果显示，马吉妥昔单抗组的中位PFS为5.8个月，而曲妥珠单抗组为4.9个月（HR=0.76，95%CI 0.59-0.98，p=0.03）。此外，携带CD16A-158F等位基因的曲妥珠单抗组的中位OS为19.2个月，而马吉妥昔单抗组为23.6个月，相对延长了4.3个月（HR=0.72；95%CI，0.52-1.00）。然而，在CD16A-158VV患者中，曲妥珠单抗组的OS可能会有所提高，中位OS为31.1个月，而马吉妥昔单抗为22.0个月（HR=1.77；95%CI,1.01-3.12）^[15]。因此CD16A基因分型可能在治疗方案的选择中具有重要的临床意义。鉴于马吉妥昔单抗在整体人群中的效果有限，目前数据仅支持在T-DXd、图卡替尼或T-DM1治疗后使用该方案。

三阳性乳腺癌

约50%的HER2+乳腺癌同时为激素受体阳性（HR+），即为三阳性乳腺癌，因而HER2+MBC具有相当大的临床异质性^[16]。HER2和HR介导的信号通路在多个环节存在交叉，降低了内分泌治疗的疗效^[17，18]。但是无论HR是否为阳性，HER2靶向治疗都是有效的^[19,20]。

在早线治疗中，内分泌治疗可联合双靶用于停止含紫杉类化疗方案的患者作为维持治疗，或直接用于不能接受化疗的患者。在二、三线治疗中，抗HER2治疗方案能显著改善疗效，通常不考虑内分泌治疗。然而，在后线治疗中患者可能更适合不含化疗的方案，并且有数据支持内分泌治疗与HER2靶向治疗联合使用的方案。

MonarcHER研究探索了一种新型不含化疗方案即阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群的疗效和安全性，证明此三联疗法可能是晚期ER+/HER2+MBC患者的合理治疗方案。这是一项II期随机试验，纳入接受过至少两种HER2抗体药物治疗的三阳性MBC患者，其中237例患者被随机分配至阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群（A组）、阿贝西利+曲妥珠单抗（B组）以及标准护理化疗+曲妥珠单抗（C组）。主要终点中位为PFS，A组为8.3个月，C组为5.7个月（HR=0.67；95%CI 0.45–1.00；p=0.05）^[21]。A组的中位OS为31.1个月，B组为29.2个月，C组为20.7个月（A组 vs. C组：HR=0.75；95%CI 0.47-1.21；p=0.243）^[22]。一个小型Ib/II期试验使用持续低剂量的瑞波西利400mg和曲妥珠单抗联治疗13例患者（67%的患者患有HR+疾病），但瑞波西利在重度经治患者中并没有显示出任何客观疗效^[23]。

CDK4/6抑制剂并非HER2+MBC患者的常规用药，也未获批相应适应症，但正在进行的试验可能带来改变。PATINA试验（NCT02947685）是一项III期随机试验，招募了接受4-8个诱导化疗周期（紫杉烷或长春瑞滨）联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗且无疾病进展证据的三阳性MBC患者，将患者随机分配至哌柏西利联合内分泌治疗（芳香化酶抑制剂或氟维司群）组或安慰剂联合内分泌治疗组，并继续进行双靶治疗^[24]。ALPHA-BET试验（NCT05063786）是一项III期随机试验，纳入既往接受过1-4线治疗的PIK3CA突变、HER2+MBC患者，分为HR+和HR-组，接受alpelisib和曲妥珠单抗治疗，且HR+组的患者还将联合氟维司群治疗，对照组接受曲妥珠单抗联合医生选择的化疗方案（艾立布林、卡培他滨或长春瑞滨）^[25]。HeredERA试验（NCT05296798）是一项针对HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的随机III期试验，行妥妥双靶皮下制剂（Phesgo）+诱导化疗（紫杉类），在停止化疗后继续进行Phesgo治疗，并将患者随机分配至口服SERD（Giredestrant）或医生选择的内分泌治疗^[26]。

· 总结 ·

在当前的诊疗格局中，曲帕双靶联合化疗的一线治疗地位不可撼动，新型ADC药物T-DXd成为新的二线治疗首选药物，而三线及以后治疗暂无明确标准。随着新的靶向药物和联合治疗方案不断探索，未来优化HER2+MBC的治疗策略仍将是临床关注的重点方向。

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审批编号：CN-120180

过期日期：2024-1-13

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