崔久嵬教授：肺癌免疫治疗的启示与思考

PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中有效率的提高及对长期预后的改善较传统疗法均显示出显著优越性，已成为部分非小细胞肺癌患者一线和二线用药的首选。目前，PD-1/PD-L1抑制剂的应用正在从晚期肺癌患者向早期肺癌患者的新辅助治疗/辅助治疗推进，相关临床试验正在开展之中。PD-1/PD-L1抑制剂有望在未来进一步丰富肺癌的巩固和维持治疗的手段，使得获益人群覆盖各个阶段和分期的肺癌患者。

PD-1/PD-L1抑制剂在未选择人群的缓解率约为20%，PFS约4个月，OS约9-13.8个月。因此，为进一步提高PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的生存获益和扩大获益人群，PD-1/PD-L1抑制剂开始与多种治疗策略相联合。既往的研究已经证明手术、化疗及放疗等传统治疗手段可通过减少肿瘤负荷，促进肿瘤抗原的释放，诱导肿瘤微环境释放一系列的趋化因子，改善机体免疫耐受状态等，与免疫治疗起到协同作用，因此与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用具有潜在的协同作用。

在PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗（培美曲塞+卡铂，PC方案）治疗肺癌的尝试中，Pembrolizumab与化疗联合方案的研究走在前列。对于KEYNOTE-021研究的队列G对比初治晚期非鳞癌NSCLC患者Pembrolizumab联合化疗和PC方案单独应用的疗效及安全性，最新WCLC报道数据显示，联合治疗组和PC组ORR分别为57%和32%，联合治疗组PFS显著提高(HR=0.54，95% CI,0.33‒0.88; P=0.0067)；联合治疗组OS的优势开始显现(HR=0.59,95%CI,0.34‒1.05;P=0.03)。对比Pembrolizumab联合不同化疗药物治疗效果的Ⅲ期临床研究（Keynote-189和Keynote-407）也正在进行中。

为进一步扩大获益人群及提高疗效，从PD-1/PD-L1抑制剂与化疗、放疗、靶向、免疫治疗等联合的研究初步显示的临床疗效（例如Durvalumab用于放化疗后的巩因治疗的PACIFIC研究；Atezolizumab与化疗和贝伐单抗联合应用的IMpower150）来看，虽然不良事件有所增加，但总体不良反应可控，耐受性较好。多靶点多学科联合治疗已成为研究的热点，不断丰富着肺癌的综合治疗模式，随着对肿瘤联合治疗研究的深入和规范化，“免疫治疗+”的治疗模式也会越来越清晰，成为未来肿瘤治疗的方向。

PD-1/PD-L1抑制剂通过调节机体抗肿瘤免疫反应发挥作用，受复杂的机体内环境影响，不具有典型的动力学特点，随之产生一些非常规的缓解模式：如延迟有效、混合缓解、假性进展(pseudoprogressions, PsPD)和疾病超进展（Hyper-progressivedisease, HPD）。肿瘤生长率（tumor growthrate，TGR）可评价随时间肿瘤体积生长的快慢，可动态定量反映治疗前后肿瘤负荷变化。HPD定义为治疗后肿瘤生长率是治疗前的2倍以上，总体发生率9%，而老年患者（≥65岁）发生率更高（19%），值得临床高度关注。混合缓解和PsPD通常可在免疫治疗的前两个周期内被观察到，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者中，PsPD发生率为13%，传统的实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST）1.1评价系统中认为PsPD属于疾病进展，可能错误评估PD-1/PD-L1抑制剂疗效，对临床决策产生极大困扰，因而促进了更为具体、更具特异性的新评价标准形成，如免疫治疗疗效评价标准(immune-related response criteria，irRC)和修改版免疫相关缓解标准（immune-related RECIST,irRECIST），以规范化临床实验的数据收集和分析。

近期，RECIST工作组及其免疫治疗小组委员会发表了《实体瘤免疫疗效评价标准（iRECIST）》，该标准引入了待证实的疾病进展（Unconfirmed Progressive Disease, iUPD）概念，之前在RECIST 1.1标准中该现象被归入疾病进展。因此，只要患者临床状况稳定，医生在判断iUPD后仍可继续当前治疗。此外，在新病灶的评估，iUPD后的缓解评估以及疾病进展的证实方面，iRECIST相对RECIST 1.1标准也进行了改动。此外，iRECIST标准讨论了在试验中进行早期（即4-6周而不是治疗开始后8-12周）肿瘤评估的可能性，以便能够实现HPD的早发现、早治疗。肿瘤缓解标准的更新迭代也标志着PD-1/PD-L1抑制剂对传统评估模式带来的巨大变革。相信随着PD-1/PD-L1抑制剂临床研究数据的积累，随访时间的延长及计算机技术在肿瘤大数据中的运用，新的评价指标将更全面、科学地指导PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用。

随着PD-1/PD-L1抑制剂在临床上的使用日益广泛，其不良反应亦引起临床医生的关注。免疫检查点抑制剂可激活针对自身的免疫反应，引起免疫相关性不良反应(immune-related adverse events,irAEs)，常涉及皮肤、肺、胃肠道、内分泌腺体和骨骼肌，较少涉及的有心血管、造血系统、肾脏、神经系统和眼，对于大部分irAEs患者基本可耐受，并可以通过延迟给药配合皮质类固醇激素得以控制甚至逆转。但随着研究的深入和随访时间延长，人们对PD-1/PD-L1抑制剂与自身免疫性疾病之间关系的理解不断加深，约2%的患者出现了严重甚至危及生命的不良反应如免疫性心肌炎、间质性肾炎等，为此，国际细胞治疗协会（International Society for Cellular Therapy, ISCT）成立了多学科毒副作用管理工作组，通过对全球临床试验数据的分析，将对免疫检查点相关irAEs有更清晰的认识，并为irAEs制定规范管理建议。由于免疫反应的滞后性和持续性，一些毒副作用可能较晚出现甚至在用药停止后出现，并有慢性毒副作用的可能性，故临床上对于irAEs应给予及时、有效的管理，未来对PD-1/PD-L1抑制剂不良反应的评估还需长期随访和密切监测。

生物标志物的研发有望协助选择治疗适宜人群及治疗时机，实现精准和个性化的用药指导，近年来也在不断摸索之中。

PD-L1表达水平是最早也是在临床研究中应用最多的PD-1/PD-L1抑制剂预测生物标志物之一，多项研究显示Pembrolizumab疗效与PD-L1高表达正相关，但其他PD-1/PD-L1抑制剂疗效与PD-L1表达水平之间的关系尚存在争议。由于PD-L1的检测受多种因素影响，仍需更多的临床数据进一步验证其预测价值。T细胞是PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中的主要效应细胞，在肿瘤微环境中的浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）及T细胞库的特点也可能影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效。随着对肿瘤微环境（tumor micro-environment, TME）研究的深入，利用以上指标制定的三分法和四分法来综合评价TME的免疫结构，为临床治疗策略的选择提供参考。随着全基因组测序技术的发展，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）在PD-1/PD-L1抑制剂中的疗效预测作用已在多项临床研究中被证实，在今年5月，美国FDA批准Pembrolizumab用于MSI-H或dMMR的成人和儿童实体瘤患者，无关肿瘤原发部位。这是美国FDA批准的首款针对肿瘤标志物，而非肿瘤来源进行适应证治疗的抗肿瘤疗法，真正实现了肿瘤的异病同治。