Nature Biotechnology | HIV真的可以被彻底治愈吗？探索“功能性治愈”与“绝对...

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-01-08 16:35

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随着技术的逐步完善，TCR双特异性疗法不仅为HIV的治愈带来了突破性的曙光，也有望重新定义慢性感染疾病的治疗范式，为全球数以百万计的患者带来新希望。

“唤醒与清除”：重新定义免疫系统的战斗方式

HIV潜伏库的“隐形”特性使其成为攻克艾滋病治愈道路上的最大障碍，而“唤醒与清除”（Kick and Kill）策略正是为破解这一难题而设计的。这一方法试图通过“唤醒”潜伏的HIV病毒使其暴露，随后利用免疫系统或其他治疗手段将感染细胞“清除”，从而消灭病毒潜伏库。

在“唤醒”阶段，研究人员使用潜伏期逆转剂（Latency-Reversing Agents, LRAs）激活HIV病毒的转录活动，使其从休眠状态转化为复制活跃的状态。目前，已探索的LRA包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如vorinostat）等，它们通过干预病毒的转录抑制机制，使病毒潜伏库细胞产生HIV抗原。然而，这一过程需要确保病毒的激活不会导致新的感染扩散。

接下来的“清除”阶段，则依赖于机体免疫系统的精准打击。通过疫苗接种或免疫增强剂，可以强化T细胞的活性，增强其对潜伏感染细胞的杀伤能力。例如，临床试验中的“RIVER”研究探索了将 vorinostat 与抗HIV疫苗联合使用的可能性。然而结果显示，与单独ART相比，这一组合疗法未能显著减少潜伏库的规模。这表明当前的免疫应答仍不足以彻底清除这些被激活的感染细胞。

但“唤醒与清除”策略仍然面临潜在毒性和非特异性反应的挑战。许多LRA不仅会激活HIV病毒，还可能影响其他正常基因的表达，从而带来毒副作用。同时，部分被激活的潜伏细胞可能难以完全暴露病毒抗原，导致清除效率不足。

尽管如此，“唤醒与清除”策略仍被认为是治愈HIV的重要拼图之一。研究人员正致力于开发更高效、更安全的潜伏期逆转剂，并与其他创新疗法相结合，以提升整体疗效。

广泛中和抗体（bNAbs）：跨越多种HIV变异的关键

HIV的高突变率使其能够迅速逃避宿主免疫系统的攻击，并对传统治疗方法产生耐药性。然而，广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bNAbs）因其能够识别并结合多种HIV变异株的保守抗原区域，被视为攻克HIV治愈的一项突破性技术。

bNAbs的独特之处在于其针对HIV表面糖蛋白的保守结构，如gp120的CD4结合位点或V3环。这些区域在不同病毒株中高度保守，且在病毒感染宿主细胞的过程中不可或缺，从而限制了HIV通过突变逃逸的能力。在临床前研究中，bNAbs已成功保护非人类灵长类动物免受多种HIV株的感染，这为其在人类应用提供了坚实的理论基础。

在临床试验中，bNAbs也展现了良好的潜力。例如，在2期RIO试验中，72名近期感染HIV的患者接受了两种长效bNAbs（3BNC117-LS和10-1074-LS）的联合治疗。这两种抗体分别靶向gp120的CD4结合位点和V3环。试验旨在评估bNAbs在中断ART后是否能够阻止病毒反弹，结果也即将公布。这一研究不仅关注抗体的保护效力，还验证了其在不同HIV感染阶段的潜在应用。

尽管bNAbs具有显著的中和能力，但其实际应用仍面临一些挑战。例如，这类抗体在人体内的半衰期较短，需要通过工程改造延长其作用时间。此外，不同个体的免疫系统对bNAbs的反应可能存在差异，可能需要根据患者的病毒株类型调整治疗方案。

广泛中和抗体的开发为HIV治疗带来了重要启示。虽然单一疗法可能不足以完全清除HIV潜伏库，但bNAbs与其他策略（如TCR疗法和“唤醒与清除”方法）的结合有望提升整体疗效。

基因编辑：用CRISPR技术切除HIV的未来希望

基因编辑技术的崛起为HIV治愈带来了全新的可能性，尤其是CRISPR-Cas9工具的应用，让研究人员能够精准切除嵌入宿主基因组的HIV片段。这种颠覆性的技术不仅直击HIV潜伏库的核心问题，还为全球范围内的病毒治疗提供了新的解决方案。

CRISPR-Cas9通过靶向HIV基因组的特定区域，能够剪切病毒的关键基因片段，从而阻止病毒的复制与传播。例如，Excision BioTherapeutics开发的EBT-101通过同时靶向HIV基因组的三个区域来确保病毒切割的彻底性。这种方法可以避免病毒通过单一突变逃逸，并显著降低病毒复发的可能性。EBT-101在早期临床试验中已展现出良好的安全性和耐受性，且其设计为通过腺相关病毒（AAV）递送至患者体内。虽然试验中未能完全阻止病毒反弹，但研究人员指出，这一结果更多与药物递送效率和细胞覆盖率相关，而非技术本身的局限。

CRISPR技术的另一种应用方向是通过编辑宿主细胞基因来增强其抗病毒能力。例如，CCR5基因编码的一种蛋白质是HIV进入细胞的关键受体。研究显示，敲除CCR5基因能够显著阻止HIV感染。一些早期研究已在骨髓移植患者中验证了这一策略的潜力，但其操作复杂性和风险性限制了大规模应用。

尽管CRISPR技术在HIV治疗中展现了广阔前景，但其应用仍面临不少挑战。首先，基因编辑需要确保高度精准，以避免脱靶效应导致的潜在副作用。其次，如何高效递送CRISPR系统并覆盖足够数量的靶细胞也是一大难点。此外，基因编辑的长期安全性尚需通过更多临床数据加以验证。