正文
”
的研究论文，
该研究
揭示了胎盘外泌体中过量中性内肽酶(NEP)通过干扰C型利钠肽(CNP)信号通路引发子痫前期(PE)的关键机制。
先兆子痫妊娠的胎盘EVs损害血管内皮依赖性血管舒张功能并诱导小鼠发生先兆子痫。NEP主要由合体滋养细胞表达，在先兆子痫妊娠的胎盘EVs中上调。重组小鼠NEP给药的结果类似于先兆子痫妊娠胎盘EVs给药的结果。胎盘特异性NEP过度表达扰乱母体血流动力学，导致小鼠高血压和蛋白尿。CNP对NEP具有很高的亲和力，而在HUVECs中NEP的上调抑制了CNP的释放，从而进一步影响了VSMCs中cGMP的产生；然而，这种效应在NPRB缺陷的血管平滑肌细胞中被大大减弱。
总之，先兆子痫妊娠的胎盘EVs中过量的NEP被转运到子宫和胎盘动脉的内皮细胞中，以切割和降解CNP，导致CNP旁分泌活性受损和邻近VSMCs中
NPRB介导的cGMP产生，并触发先兆子痫的高血压表现。
子痫前期是一种妊娠特有的综合征，其特征是新发高血压、蛋白尿、内皮功能障碍和胎盘缺陷，并且仍然是全球新生儿和产妇发病率和死亡率的主要原因。大量研究表明，子痫前期的临床特征是由缺血性胎盘释放的因子引发的，这归因于受损的螺旋动脉重塑。
然而，目前管理子痫前期的临床实践仍然局限于对症治疗(如硫酸镁治疗、一般降压治疗)或终止妊娠，因为仍然缺乏子痫前期特异性治疗。
人类胎盘在整个妊娠期产生胞外囊泡(EVs ),这些EVs早在妊娠6周时就可被检测到。
一旦释放，胎盘肠病毒(PL-EVs)通过子宫血管进入母体循环，并通过母体循环参与母胎免疫耐受，对妊娠至关重要。然而，新出现的证据表明PL-EVs在先兆子痫发病机理中的作用。
首先，与正常妊娠相比，发现先兆子痫患者外周血中PL-EVs的数量增加。其次，参与内皮损伤和炎症反应的蛋白质在先兆子痫并发妊娠的PL-EVs中富集。
机理模式图（图源自
Circulation Research
）
NEP (neprilysin)是一种中性内肽酶，也被称为CALLA(常见的急性淋巴细胞白血病抗原)、中性粒细胞抗原CD10(簇分化抗原10)、MME(膜金属内肽酶)。这种分子在多种血管活性肽的降解中起着重要作用，包括ANP(心房钠尿肽)、BNP(脑钠尿肽)和CNP (C型钠尿肽)。通过促进血管舒张和防止钠潴留和心脏重塑，NEP抑制剂与血管紧张素抑制剂的组合目前被认为是治疗高血压和心力衰竭的有前途的新疗法。
尽管从子痫前期并发妊娠的胎盘灌注液中分离出的胎盘和EVs中的NEP水平高于正常妊娠，但NEP在子痫前期病理生理学中的作用尚未完全阐明。
在这项研究中，研究人员确定NEP是PL-EVs中的蛋白货物，它通过破坏内皮CNP依赖性VSMC舒张来耦合先兆子痫发展的2个阶段，从而导致先兆子痫临床表现的开始。
这项研究为子痫前期发病机制中的滋养层内皮细胞串扰提供了一个新的范例，并通过测量PL-EVs中的NEP水平预测子痫前期的能力。
目前有几项使用LCZ696(一种新型双重血管紧张素-NEP抑制剂)治疗高血压的试验。研究结果表明，先兆子痫可能是这种药物以及其他NEP抑制剂的新适应症，尽管其在妊娠期间使用的有效性和安全性需要进一步验证。
