PNAS | 陈崇/刘玉/纳飞飞/张康团队发现非小细胞肺癌免疫治疗获得性耐药的分子机制

主要观点总结

本文研究了非小细胞肺癌（NSCLC）在免疫治疗中的获得性耐药问题。研究发现，肿瘤细胞自身表达的多个胶原蛋白形成多重物理屏障，阻挡T细胞的浸润及杀伤，从而促进免疫治疗耐药。研究团队利用新型小鼠肿瘤模型精准模拟了临床患者免疫治疗响应到复发耐药的全过程，基于动物模型和临床患者的多组学分析发现了肿瘤细胞在免疫治疗过程中的显著变化。研究还指出，COL3A1和COL6A1是NSCLC免疫治疗耐药的关键。文章最后列出了相关的参考文献和合作信息。

关键观点总结

关键观点1: 研究发现NSCLC免疫治疗获得性耐药的新机制

肿瘤细胞自身表达的多个胶原蛋白形成多重物理屏障，阻挡T细胞的浸润及杀伤，从而促进免疫治疗耐药。

关键观点2: 研究团队利用新型小鼠肿瘤模型模拟了临床患者免疫治疗的全过程

该模型精准模拟了从免疫治疗响应到复发耐药的全过程，形成了免疫治疗获得性耐药模型。

关键观点3: 确认了COL3A1和COL6A1在NSCLC免疫治疗耐药中的作用

COL3A1形成包裹肿瘤细胞集群的“城墙”样屏障，阻挡T细胞浸润；COL6A1则在每个肿瘤细胞外形成“盔甲”样屏障，阻挡T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

正文

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团队 利用上述策略构建 了 NSCLC 小鼠模型， 该模型精准 地模拟 了临床患者免疫治疗响应到 复发耐药的全过程 ， 从而 形成了免疫治疗获得性耐药模型。

基于 动物 模型 和 临床患者 的 多组学分析发现，肿瘤细胞 在免疫治疗过程中发生显著变化 本身 。功能学研究证实肿瘤细胞内源性机制是免疫治疗获得性耐药的关键。肿瘤细胞， 而非微环境细胞 ，在免疫治疗耐药后显著 高表达 大量 胶原蛋白 。 透射电镜及扫描电镜结果显示胶原蛋白包裹在肿瘤细胞周围。体内外功能学实验 证实肿瘤细胞表达的 COL3A1 和 COL6A1 是 NSCLC 免疫治疗耐药的关键。 机制上，团队发现耐药肿瘤细胞表达的胶原蛋白形成双重物理屏障，其中， COL3A1 形成包裹肿瘤细胞集群的 “ 城墙 ” 样屏障， 阻挡了 T 细胞浸润到肿瘤细胞内部，而 COL6A1 则 在每个肿瘤细胞外形成了 “ 盔甲 ” 样屏障， 阻挡了 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤。

图 2 、 免疫治疗 耐药 的 肿瘤细胞被丰富的胶原蛋白包裹 （上：免疫治疗敏感肿瘤的扫描电镜图；下：免疫治疗耐药肿瘤的扫描电镜图）

图 3 、肿瘤细胞表达的胶原蛋白通过形成多重物理屏障促进 NSCLC 免疫治疗耐药。免疫治疗耐药肿瘤细胞表达大量的胶原蛋白形成双重物理屏障， COL3A1 表达在多个肿瘤细胞周围形成外层屏障阻挡 T 细胞的浸润， COL6A1

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