科学家首次揭示RNA表观修饰在造血干细胞发育中的关键作用

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中国科学院动物研究所研究员刘峰领导的血液与心血管发育研究组长期以斑马鱼为模式生物，研究造血干细胞发育的分子调控机制。前期与中科院北京基因组研究所杨运桂实验室合作研究，发现并鉴定了斑马鱼中的m6A甲基转移酶复合体成分（Cell Res, 2014）。在此基础上，研究人员通过m6A测序技术（m6A-Seq）发现，缺失m6A甲基转移酶mettl3后，m6A在胚胎发育相关mRNA中的富集程度显著下降。同时，在斑马鱼的血液-血管系统中，可检测到mettl3的特异性表达。由此推测，m6A修饰与血液发育过程密切相关。系统的表型检测显示，在mettl3缺失的胚胎中，造血干细胞不能正常产生，血管的内皮特性却明显增强，内皮-造血转化过程受到阻断。m6A-Seq和RNA-Seq综合分析发现，在mettl3缺失的胚胎中，一系列动脉内皮发育相关的基因尤其是notch1a的m6A修饰水平显著降低，而其mRNA水平却显著升高。上述结果证明，m6A修饰与EHT过程中内皮和造血基因表达的平衡调控相关。此外，YTHDF2-RIP-Seq和单碱基分辨率的m6A-miCLIP-Seq测序发现，m6A通过YTHDF2介导notch1a mRNA的稳定性，以维持EHT过程中内皮细胞和造血细胞基因表达的平衡，进而调控造血干细胞的命运决定。上述结果在小鼠中也得到了验证，证明m6A对造血干细胞命运决定的调控在脊椎动物中是保守的。

该工作首次揭示了m6A mRNA甲基化修饰在脊椎动物造血干细胞命运决定中的调控机制，丰富了对m6A mRNA甲基化在正常生理状态下的生物学功能的认识，是该研究领域的重大科研突破。上述成果不仅首次阐释了RNA的表观修饰在血液发育中的关键作用，还将为体外诱导扩增造血干细胞提供理论指导。相关论文m6A modulates haematopoietic stem and progenitor cell specification于9月6日正式发表于国际期刊《自然》（Nature, doi: 10.1038/nature23883）。

中科院动物所博士研究生张春霞、副研究员王璐，北京基因组所博士生陈宇晟、博士孙宝发、博士杨莹为共同第一作者，刘峰和杨运桂为共同通讯作者。该课题得到了国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家重点基础研究发展计划和中科院干细胞与再生医学战略性先导科技专项的资助。

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