Nature | 揭秘“半胱氨酸断食法”：一周暴瘦30%的科学奥秘！

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-05-26 16:35

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为了进一步确认半胱氨酸的重要性，研究人员还尝试通过补充半胱氨酸的前体——N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）或谷胱甘肽（Glutathione, GSH）来阻止体重下降。结果显示，无论是NAC还是GSH，只要能为身体提供半胱氨酸，就能够完全阻止这种体重减轻的发生。这进一步证明了半胱氨酸在这一过程中的核心地位。

这项研究还巧妙地回答了关于“硫氨基酸限制饮食（Sulfur Amino Acid Restriction, SAAR）”的长期疑问。SAAR，即同时限制蛋氨酸和半胱氨酸的饮食，在啮齿动物和线虫中被发现能延长寿命并预防代谢疾病。但究竟是蛋氨酸还是半胱氨酸在发挥作用？我们的研究揭示，在Cse KO小鼠中，同时限制蛋氨酸和半胱氨酸的饮食，与单独限制半胱氨酸的饮食，其体重下降模式几乎完全相同，这暗示着SAAR的益处主要由半胱氨酸的限制驱动。

告别脂肪：身体开启“智能燃脂”模式

半胱氨酸缺乏不仅仅是让体重数字变小，更重要的是，它引发了身体代谢模式的深刻转变，促使身体高效地燃烧脂肪，甚至促进白色脂肪的“棕化”（browning），使其像棕色脂肪一样产热。

通过代谢笼实验，研究人员监测了小鼠的呼吸交换比率（Respiratory Exchange Ratio, RER）。RER数值越低，表明身体燃烧脂肪作为燃料的比例越高。在半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠中，RER从第一天到第三天呈现出逐渐下降的趋势，这强烈指示身体正在增加脂肪的利用作为主要能量来源。

进一步的DEXA扫描结果证实了这一推断：在饮食半胱氨酸缺乏的第七天，Cse KO小鼠的脂肪含量显著减少。组织学研究更是直观地展示了白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）的巨大变化。在半胱氨酸缺乏的第三天，Cse KO小鼠的单个脂肪细胞中就出现了明显的脂肪流失；到第七天，脂肪组织中的脂肪含量几乎完全耗尽。与此同时，对照组小鼠的脂肪含量则保持稳定。

更令人兴奋的是，“脂肪棕化”现象的发生。在半胱氨酸缺乏的Cse KO小鼠中，研究人员观察到脂肪细胞中出现了多个小脂肪滴，这与棕色脂肪或米色脂肪的特征相似。通过产热蛋白UCP1的免疫组织化学染色，研究人员证实了白色脂肪的强烈“棕化”过程。这种棕化在半胱氨酸缺乏的第三天就表现得非常迅速和明显，甚至比之前报道的通过卡路里限制四周后才出现的棕化更为迅速。此外，小鼠内脏脂肪（visceral fat）也出现了快速减少。值得注意的是，尽管脂肪大量流失，但在第七天的脂肪组织中，并未检测到明显的脂肪细胞死亡，这表明这并非简单的细胞凋亡或坏死。

对小鼠肌肉（股四头肌）和肝脏的组织学分析并未发现显著差异，肝脏中也没有出现明显的脂肪堆积或病理学改变。这些发现解释了为何半胱氨酸缺乏的小鼠在体重减轻的同时，身体活动能力没有受到影响，也没有出现嗜睡的迹象，并且在恢复正常饮食后能够轻松恢复。这表明，半胱氨酸缺乏并非通过简单的能量消耗增加或组织损伤来实现体重减轻，而是一种更精准、更健康的脂肪代谢重编程。

基因“呼叫”：全身警报系统全面启动

半胱氨酸缺乏在分子层面引发了一场“警报风暴”，多个细胞信号通路被激活，共同 orchestrate 体重减轻。其中最关键的两个系统是综合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）和氧化应激反应（Oxidative Stress Response, OSR）。

通过对肝脏、肌肉和脂肪组织进行全面的RNA测序（RNA-seq）分析，研究人员发现：

在肝脏中：

ISR和OSR协同放大：半胱氨酸缺乏在肝脏中诱导了强大的ISR和OSR，这两种反应相互放大，形成了一个协同效应。肝脏中与ISR相关的基因，如参与氨基酸合成、一碳代谢（one-carbon metabolism）、tRNA充载（tRNA charging）以及各种应激反应基因（如Fgf21, Gdf15, Ddit3, Trib3, Atf5, Atf6），都显著上调。同时，OSR相关的基因，如NRF2调控的Nqo1, Gstm1-Gstm4, Gsta1, Gsta2, Srxn1等，也表现出强烈的上调。这种协同作用解释了为何半胱氨酸缺乏能引发如此剧烈的转录响应。

脂肪代谢重编程：肝脏中与胆固醇和脂质代谢相关的基因（如SREBPs，即固醇调节元件结合蛋白）显著下调，这表明肝脏内部的脂肪从头合成（de novo lipogenesis）被关闭。同时，与脂质颗粒（lipid particles）运输相关的基因则上调，提示肝脏增加了对外部脂质的摄取，而非自身合成。

在肌肉中：

强烈的OSR：肌肉组织主要表现出对“氧化应激”的强烈响应。NRF2及其典型靶基因（如Nqo1, Hmox1, Gclc）显著上调，表明肌肉中OSR被强烈诱导。

能量来源转变：肌肉中与支链氨基酸（branched-chain amino acids）的输入和分解代谢相关的基因表达增加，提示肌肉可能减少了葡萄糖作为能量来源，转而更多地依赖氨基酸（虽然不是用于翻译）。

ISR未激活：有趣的是，肌肉中的ISR并未显著上调，这可能说明在半胱氨酸缺乏的两天内，肌肉中的氨基酸水平尚未降至足以激活ISR的阈值。

在附睾脂肪组织（epididymal adipose tissue）中：

关闭脂肪从头合成：虽然没有观察到典型的ISR或OSR信号，但与脂肪从头合成相关的基因（如SREBP1及其靶基因Scd2, Acly, Acaca, Pgd）显著抑制，这表明脂肪组织自身的脂肪合成被关闭。

增加脂肪酸释放：许多与脂质代谢相关的基因表达增加（如硫酯酶Acot1-4），这暗示脂肪细胞释放游离脂肪酸（Free Fatty Acids, FFAs）的速度加快。

酮体合成：酮体（ketone body）生物合成途径中的基因（如Acat3, Hmgcs2）也上调，提示身体正在为脂肪燃烧提供替代能量。

UCP1轻微增加：产热蛋白UCP1的表达也略有增加，这与观察到的脂肪棕化现象一致。