【NEJM】综述∣转移性肾细胞癌一线免疫联合治疗

过去12年来，转移性肾细胞癌的治疗发生了两次革命性的变化，数据显示血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可诱导肿瘤收缩并增加无进展生存期；免疫检查点抑制剂可诱导持久反应并增加这类癌症患者的总生存期。转移性肾细胞癌临床指南因此推荐通过这两个主要途径用药。

2007年的一项试验表明，舒尼替尼（sunitinib）是一种具有强效VEGF抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂，其疗效优于α干扰素，使舒尼替尼成为转移性肾细胞癌一线治疗的新标准。2015年的试验结果显示纳武利尤单抗（nivolumab）比依维莫司（everolimus）更有效，故在一线VEGF抑制剂治疗失败后，纳武利尤单抗又迅速成为二线治疗的标准。到2018年，临床试验显示，两种免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和伊匹木单抗（ipilimumab）的组合疗效优于舒尼替尼。该联合方案已被美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准，成为中低危转移性肾细胞癌患者新的一线治疗标准。

《新英格兰医学杂志》报道了两项大型Ⅲ期临床试验的结果：一项试验比较了PD-L1抑制剂avelumab联合阿昔替尼（axitinib）和舒尼替尼转移性肾细胞癌一线治疗中的疗效；另一项试验比较了PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合阿昔替尼和舒尼替尼在一线治疗中的疗效。两项试验的主要终点指标略有不同，Motzer教授等报告的avelumab联合阿昔替尼的试验中，主要终点指标是PD-L1阳性转移性肾细胞癌患者的无进展生存期和总生存期；而Rini教授等报告的帕博利珠单抗联合阿昔替尼的试验中，主要终点指标是意向治疗人群的无进展生存期和总生存期。两项试验均取得了阳性结果，无进展生存期和客观缓解率（ORR）等方面均优于舒尼替尼，帕博利珠单抗的试验也显示了总生存期的优势。这两个联合治疗方案预计将成为新的标准治疗方案，并被指南所推荐。

过去一项纳入213例转移性肾细胞癌患者的大型Ⅱ期临床试验中，阿昔替尼被证明是一种有效的选择性VEGF抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性，研究结果显示阿昔替尼的中位无进展生存期为14.5个月，客观缓解率为48％。未来的临床试验中增加阿昔替尼单药疗法作为对照组是非常有益的，可以确保avelumab和帕博利珠单抗在观察结果中所看到的临床意义。

以上2项试验及最近的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的试验都用了相同的对照组（舒尼替尼）。各试验中患者群体的主要特征和疗效结果见表1。

表1. 3项临床试验入组人群特征和疗效指标

虽然帕博利珠单抗试验中有较高比例的高风险患者，但从帕博利珠单抗联合阿昔替尼与avelumab联合阿昔替尼的比较中可见，两者的无进展生存期和客观缓解率非常相似。帕博利珠单抗试验患者与avelumab试验患者的风险差异也反映在接受舒尼替尼治疗的对照组患者中，前一项试验的无进展生存期比后一项试验更长（11.1个月 vs 8.4个月）。同时两个试验的随访结果也相似，但帕博利珠单抗试验的患者总生存期明显长于avelumab试验的患者。与这两项试验相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的试验中，尽管患者的总体生存率显著增加，但无进展生存期未显著增加，但同时该试验中患者的完全缓解率较高。

转移性肾细胞癌的生物标志物仍在研究中，最近的一些数据表明，血管生成、T细胞效应物应答、γ干扰素应答和髓样炎症基因表达特征可能有助于预测对VEGF、PD-1和PD-L1抑制剂的反应。

以前的研究提示PD-L1阳性可以预测免疫检查点抑制剂疗效增加。虽然在这3个试验中，评估PD-L1阳性（以及阳性肿瘤的数量）的试验各不相同，但纳武单抗联合伊匹木单抗治疗PD-L1阳性转移性肾细胞癌的有效率非常高，有进行前瞻性研究的必要。但相比之下，这种组合在高风险患者的有效率不乐观。

编后语：

目前靶向治疗在晚期肾细胞癌的治疗中仍占有一定优势，但从现有数据看，免疫联合治疗相比于靶向治疗，具有更好的疗效，因此未来晚期肾细胞癌一线治疗究竟该如何选择又成为困扰临床医生的一道难题，对于不同人群，究竟以何种治疗最为合适还需要进一步分层研究，同时也需要对生物标记物进行探索，确定最佳获益人群。