主要观点总结
本文探究了阿尔茨海默病中神经元爆发式放电的抑制机制，发现高分子量 Tau 蛋白（HMW tau）是破坏神经元爆发能力的关键，这一发现揭示了阿尔茨海默病早期记忆损伤的关键机制，并为治疗提供了新的方向。研究使用神经记录技术和来自 AD 患者大脑的样本，精准地揭示了 Tau 蛋白如何影响神经元活动，并指出恢复神经元的爆发能力可能是一种互补的治疗途径。
关键观点总结
关键观点1: 神经元爆发式放电在记忆形成和巩固中起关键作用。
研究人员发现，神经元的活动不仅仅产生单个的电脉冲，它们还能以快速、紧密的序列放电，形成所谓的“爆发”。这种爆发式放电在海马体中扮演着多重关键角色，与记忆形成和巩固密切相关。
关键观点2: 阿尔茨海默病中Tau蛋白的选择性积累抑制神经元爆发。
研究表明，阿尔茨海默病患者的记忆中，神经元爆发式放电被抑制与 Tau 蛋白的积累有关。尤其是高分子量 Tau 蛋白（HMW tau）被认为是导致神经元爆发能力丧失的主要因素。
关键观点3: 钙通道在神经元爆发中的关键作用及与 Tau 蛋白的关系。
神经元的爆发式放电强烈依赖于电压门控钙通道。研究表明，在 Tau 病理早期，CaV2.3 钙通道的表达受到影响。通过调节 CaV2.3 通道的活性或表达，可能有助于恢复神经元的正常爆发功能。
关键观点4: 潜在的新治疗策略。
降低大脑中 HMW tau 的水平或恢复神经元的爆发能力可能是治疗阿尔茨海默病的有效策略。研究为探索靶向 HMW tau 或调节神经元爆发能力的新型疗法奠定了基础。
正文
爆发式放电在海马体中扮演着多重关键角色。它与时间尺度的突触可塑性（Behavioral Timescale Synaptic Plasticity, BTSP）紧密相关，后者是形成海马位置细胞（place cells）和认知地图的基础。位置细胞是海马体中一类特殊的神经元，它们在动物处于特定空间位置时会发生特异性放电，帮助构建对环境的认知地图。爆发式放电能够增强信息传递的可靠性，提升信息内容，并与活动依赖的突触可塑性相关，这对于记忆引导的行为至关重要。
在网络层面，神经元的爆发式放电也与海马体的多种振荡活动模式耦合，这些模式对记忆过程至关重要。例如，在动物进行空间导航和记忆时，海马体的神经活动常表现出 Theta 节律（theta rhythms，约 4-12 Hz）振荡，而神经元的爆发式放电就倾向于发生在 Theta 节律的特定相位。此外，在离线状态（如休息或睡眠）下，海马体会发生一种高频振荡模式，称为 Ripple 事件（约 110-250 Hz），这种模式与记忆巩固和神经元集合的重新激活（neuronal replay）密切相关，而 Ripple 事件期间神经元的活动就以爆发式放电为主。
因此，爆发式放电不仅仅是神经元的一种放电模式，更是海马体信息处理、记忆形成和巩固的核心机制。研究人员推测，Tau 蛋白病理可能会损害这种关键的“火花发生器”。
小鼠模型的证据：Tau才是破坏 '爆发' 的元凶，而非Aβ？
为了验证这一假设，研究人员首先使用了表达人源 Aβ 和 Tau 蛋白的 AD 小鼠模型（APP/PS1-rTg4510），并在小鼠清醒状态下使用高密度神经像素探针（Neuropixels）记录海马体 CA1 区锥体神经元的活动。通过分析神经元放电间隔（ISIs），研究人员发现，在 AD 小鼠的神经元中，正常小鼠中普遍存在的 2-6 毫秒（ms）放电间隔峰值（这代表着典型的爆发内脉冲间隔）显著缺失。这种效应在个体层面也表现为模式放电间隔（modal ISI，最常见的放电间隔）的显著增加。
为了量化神经元产生爆发的倾向，研究人员计算了“爆发指数”（burst index，小于 10 毫秒 ISI 的脉冲比例）。他们发现，在 APP/PS1-rTg4510 小鼠中，无论是在休息还是运动状态下，神经元的爆发指数都显著低于正常小鼠。这意味着 AD 病理，即使在清醒行为期间，也持续抑制了神经元的爆发能力。
进一步分析神经元整体放电率时，研究人员发现 APP/PS1-rTg4510 小鼠的整体放电率显著降低（与正常小鼠相比降低了约 60%）。然而，当他们区分爆发性放电（burst spikes）和单个放电（single spikes）的贡献时，惊人地发现，只有爆发性放电率显著降低，而单个放电率并未受到显著影响。一个简单的线性模型显示，爆发性放电率的下降足以很好地预测观察到的总体放电率降低。这些结果强有力地提示，AD 病理，尤其是与 Tau 相关的病理，在体内特异性地损害了神经元的爆发式放电，而不是普遍抑制神经元活动。
为了确定这种爆发损伤是 Aβ 还是 Tau，或者两者共同作用的结果，研究人员进一步在轻度麻醉状态下比较了表达 Aβ（APP/PS1）、表达 Tau（rTg4510）、同时表达 Aβ 和 Tau（APP/PS1-rTg4510）以及正常小鼠的神经元活动。他们再次分析了放电间隔分布。与清醒状态下的发现类似，在 rTg4510 和 APP/PS1-rTg4510 小鼠的神经元中，2-6 毫秒的爆发内 ISI 峰值再次显著缺失。相比之下，仅表达 Aβ 的 APP/PS1 小鼠的神经元活动结构与正常小鼠相似，甚至表现出爆发内 ISI 峰值的增强。爆发指数的分析也支持这一结论：rTg4510 和 APP/PS1-rTg4510 神经元的爆发指数显著降低，而 APP/PS1 小鼠的爆发指数反而增加了。这明确地指向 Tau 蛋白是导致神经元爆发功能障碍的主要原因，而非 Aβ。他们还在另一种独立的 Tau 小鼠模型（PS19）中证实了神经元爆发的损伤。
不仅是爆发的发生频率，研究人员还发现 Tau 病理改变了爆发的组成。在 rTg4510 和 APP/PS1-rTg4510 神经元中，随着爆发中脉冲数量的增加，观察到这种复杂爆发的概率更陡峭地下降，而观察到单个脉冲的概率相对增加。这表明 Tau 不仅降低了爆发的发生率，还降低了爆发的复杂性。
与爆发损伤同时出现的，还有海马体网络活动的异常。研究人员发现，rTg4510 小鼠的神经元与海马体 Theta 节律的相位锁定（spike-LFP phase-locking）显著受损，并且 Theta 节律与 Gamma 节律（gamma oscillations，30-100 Hz）之间的交叉频率耦合（cross-frequency coupling）也显著降低。已知 Theta-Gamma 耦合对认知功能很重要。这些发现表明，Tau 病理通过选择性地抑制神经元爆发，扰乱了与爆发相关的网络活动，可能最终损害了依赖海马体的认知功能。
既然确定了 Tau 蛋白是损害爆发的元凶，那么是哪种 Tau 蛋白呢？研究人员将目光投向了可溶性 Tau 蛋白，特别是高分子量 Tau（High-Molecular-Weight Tau, HMW tau）和低分子量 Tau（Low-Molecular-Weight Tau, LMW tau）。可溶性 Tau 被认为是主动损害神经元功能的关键形式，而 HMW tau 虽然量较少，但被认为具有更强的播种和传播能力，并与 AD 患者的临床进展速度密切相关。
为了区分不同 Tau 形式的作用，研究人员利用了 rTg4510 小鼠体内一种可以通过给予药物多西环素（doxycycline, Dox）抑制人源 Tau 蛋白表达的特性。他们发现，喂食 Dox 后，rTg4510 小鼠大脑中的人源 Tau 蛋白水平显著降低，并且这种抑制作用对 HMW tau 比 LMW tau 效果更显著。
