美国ANDA申报中参照药品RLD与RS的确定与运用解析

参比制剂是指作为ANDA申报中参照的FDA指定的已批准药物。收录在橙皮书中根据505(c)批准的药品均有资格被选做参比制剂。通常，FDA选择以505(b)(1) 程序批准的原创新药作为RLD, 因为它们有完整的安全性与有效性数据，完整的说明书信息。理论上，FDA不会选择和原创新药的活性成分、剂型、给药途径及剂量规格一致的505(b)(2)改良新药作为RLD。但是为了提高药品可及性，引入仿制药竞争机制（特别是因改变适应症批准的505(b)(2)改良药），FDA也会根据需要指定相应505(b)(2)新药为新增RLD。

RLD可以是“上市药品目录”中原研药品，也可以是“已终止药品目录”中的原研药品。为避免药品短缺，FDA接受以非安性或有效性原因而撤市药品为RLD的ANDA申请。

参比制剂一旦选定，就需要以该RLD为基准进行仿制。如果ANDA申请者希望更换RLD, 需要先撤回以原RLD为参比的ANDA申请，再重新提交以新RLD为参比的ANDA申请。

对于请愿性ANDA，RLD则是已批准的适用性请愿中指定的参比制剂。

若原研药品因安全性或有效性原因而撤市，将直接从橙皮书中删除，不能继续作为RLD。FDA会停止批准以该药品为RLD的ANDA申请。对于以该药品为RLD的已批准ANDA, FDA会考虑要求ANDA药品自愿性撤市。

由于仿制药需要证明和RLD具有生物等效性，对照标准制剂被定义为“寻求ANDA的批准必须在所需的体内生物等效性研究中使用的对照药品”。RLD若有多个规格，一般FDA指定最大剂量规格为RS进行生物等效性研究，其他规格可以通过体外研究（如溶出度对比）获得BE豁免。若证明在高规格下进行BE有安全问题，则可用其他规格进行BE试验。对于每一个品种如何做BE，基本上FDA都有相对应的BE Guidance作为指导方案。

通常是RS是RLD, 但在有些情况下（如RLD已经退市），RS可以不是RLD。这时，一般会从和已撤市RLD等效的ANDA药品中重新选择RS。如果某个品种的仿制药生产厂家不止一个（多个厂家生产），一般选择市场销售量最大的ANDA产品为RS。同时也会考虑，候选对照标准制剂的ANDA尽可能包括RLD对应的所有规格，尤其应该包括用于生物等效性试验的剂量规格。

RS的唯一目的是和ANDA制剂对照进行生物等效性试验来确认体内生物等效性。而除此之外，拟申报仿制药的其它所有方面的等效必须是和RLD比较。即使FDA重新指定RS, ANDA制剂仍然需要和RLD而非RS做药学对比，包括产品本身，处方与辅料，与其他特征等，并需要和RLD保持相同的产品说明书信息（除开允许有差异的部分）。[例外情况中，请愿性ANDA允许产品说明书和RLD有差别。]

从2017年开始，FDA新版橙皮书将RLD和RS分别标注。在网页版橙皮书中，分别有“RLD”栏和“RS”进行标注。在打印版橙皮书中，RLD使用符号“+”标注， RS使用符号“!”标注，方便使用者查询确认。

示例1 GSK公司拉莫三嗪片（Lamictal, NDA202241）包括25、50、100、150、200、250 mg共6个规格均被指定为RLD，25 mg被指定为RS。其中共50、250 mg停止上市（非安全及有效性原因），这两个规格仍然保留为RLD。

示例2 Jazz公司氯氮平口腔崩解片（Fazaclo ODT, NDA021580）包括12.5、25、50、100、150、200 mg共6个规格。100 mg被指定为RS。其中50 mg列入“已终止药品目录”但未明确撤市原因，未保留为RLD，其他5个上市规格都为RLD。

1. 若FDA未指定RLD, ANDA申请者需要提出“书面咨询””（Controlled Correspondence）要求FDA指定RLD。 [2017财年，90%的“书面咨询”会在自提交日起2个月内得到FDA回复。]