肿瘤免疫治疗中的肥大细胞

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二、 癌症中的肥大细胞

MC在癌症相关领域得到了越来越多的关注。然而，它们的作用具有两面性，在不同的情况下促进或抑制肿瘤的发展。

MCs的促肿瘤功能

MC可以支持血管生成、炎症和体内平衡，从而支持癌症的发展。MC还释放类胰蛋白酶和糜蛋白酶等蛋白酶，可激活基质金属蛋白酶，降解细胞外基质和肿瘤周围组织，从而促进肿瘤生长、血管生成和转移。此外，MC释放VEGF、PDGF-β和IL-6，促进血管形成、细胞增殖和肿瘤生长。在胰腺癌患者中，MC在肿瘤病灶内的积聚与预后不良相关。在Myc诱导的β细胞胰腺癌小鼠模型中，当MC脱颗粒受到化学抑制时，肿瘤发展和血管生成减少。

MCs的抗肿瘤功能

肥大细胞在调节肿瘤进展中的一个关键作用是其作为前哨免疫细胞的作用，其释放趋化因子、细胞因子和其他因子，将其他免疫细胞招募到肿瘤微环境中并改变其功能。肥大细胞释放趋化因子，如CXCL10、CLL3和CCL5，它们将CD8+T细胞和CD4+T细胞招募到肿瘤中，它们可以通过TNF-α分泌进一步调节T细胞活性。肥大细胞分泌的组胺有利于特定的辅助性T细胞亚型或T细胞调节反应，这取决于受刺激的受体。活化的肥大细胞也被证明可以上调MHC-II和共刺激分子，作为T细胞的局部抗原呈递细胞发挥作用。

总之，肿瘤、基质和免疫微环境中肥大细胞诱导的抗肿瘤和促肿瘤信号的净平衡决定了肿瘤相关肥大细胞如何影响最终肿瘤生长。 正确理解这些因素是如何相互作用的，对于研究相关的肥大细胞生物学以及如何将肥大细胞作为改善癌症预后的最佳治疗选择具有重要意义。

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三、 TME 中MC与其他免疫细胞的相互作用

MCs还可以调节TME中其他免疫细胞的功能，从而影响局部免疫抑制或抗肿瘤免疫。例如，在小鼠肝癌模型中，已经表明活化的MCs可以通过CCL2/CCR2轴促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润及其IL-17的产生，从而在肿瘤部位募集Tregs。此外，MC可以通过CD40L/CD40轴的直接相互作用增加MDSCs的抑制活性。MCs上的CD40L也可以促进产生IL-10的调节性B细胞（Breg）的扩增。

另一方面，在结直肠癌中，MC可以切换Tregs的功能，Tregs下调IL-10并开始产生IL-17，从而获得促炎症表型。值得注意的是，MC介导的Tregs和效应T细胞向Th17的偏斜依赖于OX40L/OX40轴和IL-6产生之间的串扰。此外，MC衍生的TNF-α对T细胞活化也很重要。MCs产生骨桥蛋白和表达共刺激分子也促进了CD8+T细胞的活化和增殖。MCs可以通过释放白三烯B4影响效应CD8+T细胞向炎症部位的归巢。在小鼠黑色素瘤模型中，还观察到TLR2激活的MC可以通过分泌高剂量的CCL3来募集NK细胞。除CCL3外，MC分泌的其他因子，如IL-4、IL-12和TNF-α，也能够激活NK细胞。

上述相互矛盾的结果表明，根据癌症的分期、癌周或癌内定位以及与TME其他细胞的串扰，MC及其介质可能具有不同的作用。

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