Sci Adv丨南方科技大学苏明媛等研究揭示了AMBRA1 E3泛素连接酶受体识别D型细胞周期蛋白的...

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活性异常相关癌症的潜在治疗策略提供了理论基础。

泛素 - 蛋白酶体系统（ Ubiquitin-Proteasome System, UPS ）是一种高度调控的精密细胞机制，负责维持蛋白质稳态并调控关键细胞过程。 该系统通过一系列酶促反应 将泛素分子 标记于靶蛋白，进而引导其被蛋白酶体降解。 UPS 在清除可能对细胞有害的异常或损伤蛋白方面发挥关键作用，同时调控参与多种细胞功能（如细胞周期进程、信号转导和蛋白质质量控制）的众多蛋白质的周转。在细胞周期调控中， UPS 尤其参与调控细胞周期蛋白（ cyclin ）水平及细胞周期蛋白依赖性激酶（ CDK ）活性。周期蛋白通过与 CDK 在 细胞周期特定时相结合并激活后者发挥作用，其中由三个高度同源基因（ cyclin D1 、 D2 和 D3 ）编码的 D 型周期蛋白，通过结合 CDK4/6 响应细胞外促有丝分裂信号，主导 G1 期进程。蛋白酶体 介 导的降解是调控 cyclin D1 稳态水平、确保细胞周期正常推进的关键机制。当 cyclin D1 因过表达、累积或异常定位而 失调时，即转化为致癌基因，导致基因组不稳定和肿瘤发生。 cyclin D1 的 异常过 表达在人类癌症中普遍存在，这种失调可作为癌症表型及疾病进展的生物标志物。 cyclin D1 及其相关 CDK 已成为人类癌症的重要治疗靶点，但调控 cyclin D 降解及细胞水平的具体机制尚未完全阐明。

UPS 的核心 在于泛素 E3 连接酶的作用，这类酶能特异性识别蛋白底物并 介导泛素 分子转移。 真核生物中， Cullin -RING 连接酶（ CRL ）是最大的 E3 连接酶家族，由支架蛋白 Cullin 和催化亚基 RING-box 蛋白 1 （ RBX1 ）或 RBX2 组成。损伤特异性 DNA 结合蛋白 1 （ DDB1 ）作为 Cullin4A/B （ CUL4A/B ） -RING E3 泛素连接酶 （ CRL4 ）复合体的核心组分，充当 CUL4A/B 与 DDB1-CUL4 相关因子（ DCAF

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