Science子刊丨没事晒晒太阳！研究发现日光可以增强免疫系统对抗感染的能力

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在这里，研究人员使用幼体斑马鱼来探索时钟基因在中性粒细胞感染过程中的作用。 Per2 是中性粒细胞产生活性氧(ROS)和通过增强高迁移率族蛋白1a ( hmgb1a )的感染反应性表达来杀死细菌所必需的。Per2的Cry结合结构域是调节嗜中性粒细胞杀菌活性所必需的，缺乏 Cry1a 的嗜中性粒细胞具有增强的杀菌活性和感染反应性 hmgb1a 表达。一个具有BMAL1和核因子κB结合基序的保守顺式调控元件控制感染反应性 hmgb1a 表达至光期。 嗜中性粒细胞中BMAL1基序的突变减弱了光对杀菌活性和 hmgb1a 表达的引发效应。这些发现确定了一个光响应细胞内在计时器，它控制抗菌活性的时间变化。

生物钟是一个有25亿年历史的细胞计时器，它协调生物体的活动，为日常环境挑战做准备。宿主对细菌感染的反应表现出强烈的昼夜节律性，在动物的早期活跃期经常观察到免疫反应高峰。这种适应很可能是为了在有机体活动期间，使增强的抗菌免疫反应与增加的感染威胁同步。 内源性昼夜节律的遗传或环境(如倒班或时差)破坏会增加感染的易感性。因此，瞄准生物钟可能是对抗感染的一种令人兴奋的方法。

生物钟的核心由转录因子clock和BMAL1(由 Arntl 编码)组成，它们形成异二聚体并驱动时钟控制基因(CCGs)的节律表达。这些 CCGs包括其他核心时钟组件，周期2 (Per2)及其绑定伙伴cryptochrome 1 (Cry1)。虽然CRY1作为CLOCK:BMAL1驱动的转录的阻遏物的功能已经被很好地确定，但是PER2的作用不太清楚，有证据表明它既可以支持也可以拮抗CRY1介导的阻遏。缺乏生物钟的小鼠已被证明在清除病原体肠道沙门氏菌(沙门氏菌)的能力方面丧失了昼夜节律变化。 此外，淋巴细胞、树突细胞和单核细胞/巨噬细胞内昼夜节律钟成分的谱系特异性消融已经揭示了内在昼夜节律钟在免疫细胞内运作以协调免疫反应。时钟:BMAL1可能通过调节转录许可的染色质，与其他转录因子合作驱动组织特异性节律CCG表达。

对CLOCK:BMAL1结合位点的研究表明，许多位点具有邻近的核因子κB (NF-κB)结合基序，这增加了CLOCK:BMAL1在炎症或感染过程中节律性启动NF-κB结合以启动节律性免疫反应的可能性。尽管它是最丰富的循环白细胞，并提供大量的细胞抗菌防御，但对嗜中性粒细胞的时钟机制知之甚少。中性粒细胞在全身的运输受到严格的昼夜节律控制，在静止期循环中数量增加。 在活跃期，嗜中性粒细胞迁移到外周组织，在那里它们被认为提供了针对细菌相遇的增强的免疫监视。时钟成分是否在中性粒细胞内细胞自主地直接调节昼夜节律门控杀菌活性仍然未知。

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