Nature Medicine | 心血管治疗新纪元：一针「关停」PCSK9基因，持久降低胆固醇90...

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特异性分析

全基因组甲基化测序(Whole-Genome Methylation Sequencing, WGMS)覆盖3,000万个CpG位点。结果显示,仅在PCSK9启动子区1.5 kb窗口内检测到显著甲基化改变(FDR<0.001),其他基因组区域(包括抑癌基因RB1、代谢相关基因L3MBTL1等)的甲基化差异均<5%。RNA-Seq分析证实,EE处理组除PCSK9外无任何基因表达发生显著改变(校正P值>1×10-5)。

跨物种转化研究

在食蟹猴模型中,1.0 mg/kg剂量的LNP-EE单次注射即可实现血浆PCSK9持续抑制89%(第84天数据),LDL-C下降68%。值得注意的是,剂量反应曲线显示0.5-1.0 mg/kg区间存在显著效能差异(IC50=0.36 μg/ml),而1.0-1.5 mg/kg达到平台期,这为临床剂量选择提供了关键依据。

基因编辑的可逆性：安全阀门的设计

为解决表观修饰可能带来的不可控风险,研究团队开发了配套的"基因复活"系统——将脱甲基酶TET1催化域与dCas9融合(dCas-Tet)。在已沉默PCSK9的小鼠中单次注射dCas-Tet制剂,两周内即重建正常基因表达(血浆PCSK9恢复至基线90%),肝脏组织甲基化水平从45%降至8%(接近生理状态5.9%)。这一突破首次在哺乳动物体内实现基因调控的"双向开关",为精准医疗提供安全冗余。

临床转化潜力与治疗范式革新

相比目前临床使用的PCSK9抑制剂(如每月注射的Evolocumab或每半年注射的Inclisiran),该技术具备三项革命性优势:

持久性： 单次治疗可实现终生疗效

安全性： 避免DNA断裂相关风险,wgRNA毒性负担降低95%

经济性： LNP制剂成本仅为单抗药物的1/10

基于食蟹猴实验数据推算,人体等效剂量约为0.3 mg/kg,预计可使LDL-C降低>60%。对于家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)患者群体,这意味着一针治疗即可替代终身服药,每年可避免900万例动脉粥样硬化事件。

尽管前景广阔,临床应用仍需解决三个关键问题:

递送效率优化： 目前LNP的肝脏靶向率为78.3%,需开发新型GalNAc偶联技术提升至>95%

长期安全性监测：

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