时隔百年，Nature重磅解析癌症领域的重要谜团

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这一重磅研究由美国贝勒医学院、Roswell Park综合癌症中心的科学家们完成。他们找到了癌细胞利用葡萄糖生成能量的通路——Warburg pathway与肿瘤生长之间的关联。具体而言，Warburg通路中的一个关键酶——PFKFB4能够激活SRC-3（一种乳腺癌的驱动因子）。

doi:10.1038/s41586-018-0018-1

1百年谜团

“上世纪20年代，著名生理学家Otto Warburg和团队发现，相比于正常细胞，癌细胞消耗更多的葡萄糖。” 团队负责人、分子和细胞生物学教授Bert O'Malley回忆道。

为了从葡萄糖中获取能量，细胞通常依赖于两条途径——线粒体的有氧呼吸和发酵。正常情况下，细胞倾向于选择线粒体通路。但是，约80%的癌细胞不一样，它们更热衷于发酵获能。这一现象被称为Warburg效应。

我们知道，线粒体产生的ATP远多于发酵过程，可是为什么癌细胞（需要更多能量）却选择了一条产能更少的途径呢？Warburg通路对于癌细胞生长有哪些优势？这一直是一个未解之谜。欣慰的是，近100年后的现在，科学家们找到了答案。

Bert O'Malley教授（图片来源：贝勒医学院）

2Warburg通路中的“秘钥”

几年前，Bert O'Malley团队发现了SRC-3，一个重要的基因表达调控因子。在多数癌细胞中，SRC-3都呈现过表达状态，从而转变为致癌基因，进一步激活与癌细胞异常生长、扩增、入侵、耐药有关的基因。如果癌细胞重新修饰SRC-3（例如添加一个磷酸盐化学基团），SRC-3会变得异常活跃。这是很多肿瘤的特征。

“我们试图寻找，给SRC-3添加磷酸基团、提高其活性的关键酶类。” 文章第一作者、Roswell Park 综合癌症中心细胞应激生物学教授Subhamoy Dasgupta表示道。

最终，他们找到了PFKFB4，SRC-3蛋白主要的调控因子之一。这一结果让科学家们感到意外，因为PFKFB4是Warburg通路中负责为糖类添加磷酸基团的关键酶，之前的研究并没有发现其有修饰蛋白质的功能。

“当PFKFB4给SRC-3添加磷酸基团，会促使SRC-3转变成乳腺癌等癌症强有力的驱动因子。” O'Malley解释道。

Warburg通路与癌症发展之间的关联（图片来源：Nature）

3解开谜题的意义

这一系列发现让研究团队第一次将Warburg通路与癌症发展联系在一起——调控Warburg通路的关键酶PFKFB4能够改变SRC-3蛋白，使其成为促进癌症发生、发展的驱动力。这或许就是癌细胞选择Warburg通路的原因，因为这里面含有促进其扩增、转移的机会。

Subhamoy Dasgupta说：“我最兴奋的是，我们在小鼠模型中找到了控制乳腺癌发展的线索。结果显示，通过清除肿瘤中的PFKFB4或SRC-3，我们几乎能够完全消除乳腺癌复发和转移。另外，阻止SRC-3的磷酸基团修饰，也可以控制肿瘤发展。”

O'Malley觉得最有意思的地方在于解开了近100年的谜团。同时，这一发现将为癌症的治疗提供更多的干预靶点，特别是乳腺癌，例如抑制PFKFB4/SRC-3或者阻止PFKFB4对SRC-3的修饰过程。

责编：悠然

参考资料：1）Answers to 100-year-old mystery point to potential breast cancer therapies