主要观点总结
本文报道了一项关于新型口服靶向药物Zongertinib治疗HER2突变非小细胞肺癌的临床试验结果。Zongertinib在针对既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者时，展现出了惊人的疗效和前所未有的安全性。文章详细描述了Zongertinib的作用机制、研究设计、多个队列的研究结果以及安全性等方面的信息。
关键观点总结
关键观点1: Zongertinib是一种口服小分子药物，能够不可逆地结合并抑制HER2酪氨酸激酶的活性，具有高度选择性，同时能“放过”EGFR。
Zongertinib备受关注的原因是它的作用机制，能够精准锁定HER2并最小化对EGFR的影响，有望在提高疗效的同时，显著降低EGFR相关的副作用，从而改善患者的生活质量。
关键观点2: 在队列1中，Zongertinib的疗效显著，客观缓解率达到了71%，中位缓解持续时间超过了14个月，中位无进展生存期也超过了1年。
这些数据清晰地展示了Zongertinib在HER2 TKD突变NSCLC患者中的卓越抗肿瘤活性和持久疗效。
关键观点3: Zongertinib的安全性表现优异，以低级别不良事件为主，没有报告药物相关的间质性肺疾病病例。
这是其相较于其他药物的一大亮点，尤其对于既往接受过ADC治疗或本身有肺部基础疾病的患者，可能意味着更高的安全性保障。
正文
揭秘Beamion LUNG-1：一项多队列的探索之旅
Beamion LUNG-1试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT04886804）是一项分阶段进行的全球性临床研究。此次在NEJM上发布的，是Ib期的主要分析数据，聚焦于既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者。研究设计了多个队列，以全面评估Zongertinib在不同患者亚群中的疗效和安全性。本文重点报告了三个关键队列的数据：
队列 1 (Cohort 1):
肿瘤携带位于酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase domain, TKD）突变的患者，且既往接受过全身治疗（不包括HER2靶向ADC）。TKD突变是HER2突变中最常见的类型，约占所有HER2突变的53%。
队列 5 (Cohort 5):
肿瘤携带TKD突变的患者，且既往接受过HER2靶向ADC治疗，主要是德曲妥珠单抗。这个队列旨在评估Zongertinib在ADC耐药患者中的疗效。
队列 3 (Cohort 3):
肿瘤携带非酪氨酸激酶结构域（non-tyrosine kinase domain）突变的患者，这部分突变相对较少见，但其治疗需求未被充分满足。这是一个探索性队列。
在研究初期，队列1的患者被随机分配接受120毫克或240毫克每日一次的Zongertinib剂量。经过中期分析，基于疗效和安全性的最佳平衡，120毫克每日一次被选为推荐剂量。随后入组的所有队列（包括队列5和队列3）的患者都接受了120毫克每日一次的治疗。治疗持续到疾病进展、患者撤回同意或出现不可耐受的毒性。
研究的主要终点是客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），即达到完全缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）的患者比例。队列1和5的ORR由独立的中心盲法评估（blinded independent central review, BICR），队列3由研究者评估。次要终点包括缓解持续时间（Duration of Response, DoR）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。安全性通过不良事件（adverse events, AE）发生率进行评估。
在这个队列中，共纳入了75名既往接受过全身治疗、肿瘤携带HER2 TKD突变的NSCLC患者，他们接受了每日120毫克剂量的Zongertinib治疗。截至2024年11月29日的数据截止日期，这些患者的中位随访时间为11.3个月。
在这75名患者中，经盲法独立中心评估，有71%（53名患者）达到了确认的客观缓解（ORR）。具体来说，有7%（5名患者）达到了完全缓解（CR），64%（48名患者）达到了部分缓解（PR）。这个71%的ORR，与设定的30%基准相比，具有显著的统计学差异（P<0.001），这意味着Zongertinib的疗效远超预期。
更令人惊喜的是，治疗效果非常持久。中位缓解持续时间（DoR）达到了14.1个月（95%置信区间为6.9个月到不可评估），这意味着一旦肿瘤缩小，这种控制效果平均可以维持超过一年。在获得缓解的53名患者中，截至数据截止日期，仍有40%（21名患者）的缓解在持续中。
中位无进展生存期（PFS）达到了12.4个月（95%置信区间为8.2个月到不可评估）。这表明患者在接受Zongertinib治疗后，疾病平均可以控制超过一年而没有进展，这对既往治疗失败的晚期肺癌患者来说，无疑是巨大的进步。
这些数据清晰地展示了Zongertinib在HER2 TKD突变NSCLC患者中的卓越抗肿瘤活性和持久疗效。
“脑转”不再是禁区？突变类型全覆盖？细看队列1亚组数据
Zongertinib的潜力不仅体现在整体数据上，还在多个患者亚组中得到验证：
脑转移（Brain Metastases）：
晚期NSCLC患者常常面临脑转移的困扰，这显著影响预后。在队列1的75名患者中，有37%（28名患者）在基线时存在脑转移。在这28名脑转移患者中，经RECIST 1.1标准评估，全身客观缓解率（systemic ORR）达到了64%（18名患者）。更重要的是，在可评估的27名脑转移患者中，经RANO-BM标准评估的颅内客观缓解率（intracranial ORR）达到了41%（11名患者）。这提示Zongertinib可能具有较好的血脑屏障穿透能力，有望成为控制脑转移患者的有效选择。
不同TKD突变亚型：
HER2 TKD突变内部也存在多种类型。研究显示，Zongertinib对最常见的A775_G776insYVMA插入突变显示出高达81%（48名患者中39名）的ORR，对P780_Y781insGSP插入突变显示出高达75%（8名患者中6名）的ORR。这表明Zongertinib对多种HER2 TKD突变亚型均有效。
既往治疗线数：
队列1的患者被定义为既往接受过治疗，其中39%的患者接受过至少两种既往全身治疗，这说明这是一群经过多线治疗的患者。Zongertinib在这些重度预处理的患者中仍能取得如此高的缓解率和持久疗效，尤为不易。
这些亚组分析结果进一步增强了Zongertinib广泛应用于HER2 TKD突变NSCLC患者的信心。
挑战ADC耐药，探索非TKD突变：队列5与队列3的初步成功
