ESMO 2023 mini seminar丨王嘉教授：HR+乳腺癌治疗进展的思考与讨论

今年的ESMO大会完美落幕，通过系统学习，我们对最新研究进展有了大致了解。除了那些备受瞩目的重磅研究之外，对于HR+乳腺癌，我们注意到了三项以口头报告形式在大会上进行展示的研究。今天，我和其他两位同学将与王嘉教授共同就这三项研究进行探讨，从而深入了解HR+早期乳腺癌目前全球研究者共同关心的且尚未解决的问题，也希望能从中得到一些治疗启示。

首先，我来简要介绍一下这三个研究。LBA24是ADAPT系列的一个转化研究结果，结合肿瘤特征、复发风险评分（RS）、治疗反应等因素建立中低危复发风险HR+早期乳腺癌患者的多参数预后模型（ESMO 2023丨基于临床病理因素、复发评分、基因突变、组织学类型的早期HR+/HER2-乳腺癌多参数预后评分）。242MO是来自于意大利学者的研究，研究者展示了HR+早期乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和Oncotype DX RS这两者的相互关系（ESMO 2023丨HR+/HER2-早期乳腺癌患者TILs与RS的关系——四项前瞻性多中心研究的转化分析）。241MO是来自于瑞典学者的研究，是一项关于ER低表达人群特征及治疗结果的研究（ESMO 2023丨2008-2020年瑞典将HER2阴性/ ER阴性和ER低表达患者作为三阴性乳腺癌治疗的患者特征和实际结果）。

ADAPT研究是西德研究组（WSG）针对全分子分型早期乳腺癌个体化降阶梯治疗及生物标志物探索的一项伞型研究，我们研究组对ADAPT系列研究一直非常关注，也陆续在肿瘤瞭望的平台分享过学习体会（华丽一族 次第花开）。ADAPT HR+/HER2-系列研究对入组的早期HR+乳腺癌患者术前给予至少3周内分泌治疗，其中pN0-1、RS0-11或RS12-25且内分泌治疗有效，即内分泌诱导后Ki-67≤10%患者术后单独接受内分泌治疗，其余高危患者则接受化疗。本次大会更新的研究结果主要为该研究组构建了基于临床病理因素、RS、组织学类型等信息的多参数预后模型。结果显示，在单用内分泌治疗亚组中，只有肿瘤T分期、RS和ER表达与预后显著相关。在接受化疗的患者中，T/N分期、肿瘤分级、RS、组织学类型和PR表达均与预后显著相关。综上所述，我想请教老师，研究组是基于什么目的对HR+患者做预后模型的分析呢？

吴楠同学提了一个非常好的问题，对于很多国际大会的研究最新进展，我们往往倾向于关注其研究方法和结果，而疏于对其研究目的进行深度思考。ADAPT系列研究是一个伞型的降阶梯临床研究体系，我认为无论是HR+还是HER2+乳腺癌，更精准的复发风险分层和治疗方案的疗效预测才是降阶梯的本质与核心，即个体化终极目标。通俗来说就是“不错杀一个，也不放过一个”。对于HR+患者人群来说，如果将“临床病理特征”比作“看得见”的指标，那么“多基因检测评分”就是“摸不到”的指标，两者都是静态指标。而新辅助治疗窗口期的变化，例如Ki67变化，则可称之为动态指标。这种动静结合、内外结合、预后指标与预测指标的结合，究竟能否对HR+患者后续治疗决策的调整起到准确的指导作用，还需要更长期的生存结果予以验证。以上就是我对该研究发起目的的理解。

我们注意到本次大会上公布的这项研究（LBA24），实际上是把后续接受内分泌治疗和接受化疗的患者（共4491名）放在一起，随机分配到训练组和验证组。然后做回归分析，预测与远期生存相关的因素，我们应如何理解该研究方法？

吴楠同学注意到了一个很重要的研究方法上的信息。当你需要全方位了解所有可能的因素是否对你关心的问题（生存）有直接影响时，就应该去观察所有变量。例如，如果你要将很多球装进篮子中进而观察其随机性时，初始就不能关注球的颜色、大小、是否修补过等等，而是要将球全部放入篮中后，再去做相关性分析。我所说的球，就等同于临床研究中患者的病理特征、多基因检测评分、动态Ki67变化、甚至根据这些因素调整的治疗决策等，这些都是研究中被观察的因素，我们需要观察所有因素和生存的相关性。LBA24这项研究将所有患者（4491名）打乱后随机分配到了训练组和验证组，综合分析所有因素与远期生存的相关性。

该研究中特别提到，其中有584名患者得到了二代测序（NGS）的结果和组织学类型的信息。有趣的是，在高危患者中我们不但看到了上述已知的因素与预后有关，还发现组织学类型呈现为浸润性小叶癌的患者，其ERBB2突变频率高，CDH1突变频率低，生存更不好。所以未来我们参考组织学类型，甚至是一些特殊基因表达谱，或许能够在高危患者中筛选出更高危的患者，从而指导我们在目前规范的化疗及内分泌治疗基础上做进一步的强化治疗。

老师，我发现临床上有两类早期Luminal型乳腺癌患者很凶险，一类患者往往原发肿瘤较大、淋巴结转移重、组织学分级高。另一类患者则肿瘤负荷并不高，且分子分型又呈现出Luminal型，但在接受规范术后辅助治疗后仍然很快复发。研究表明这些患者可能RS高、也可能是存在PIK3等基因突变、以及肿瘤微环境的高异质性等。因此，HR+乳腺癌患者异质性也是非常高的，邵志敏教授团队前段时间发表的研究结果表明HR+/HER2-乳腺癌可以更细致地划分为四个亚型，从而实现基因水平的分类而治。本次大会来自意大利的这项研究阐述了RS与TILs之间的相关性（242MO）。从结果中我们看到在具有高RS的患者中，25.9%为高/中TILs。具有低/中RS的患者中，仅13.1%为高/中TILs。RS是一种预后因子，而TILs则是代表了免疫微环境，为什么该研究会把这两者联系起来呢？

我认为这项研究还是瞄准于HR+患者的精细分层。如果说ADAPT研究倾向于针对中低危的患者，而比较RS和TILs的这项研究则是针对HR+稍高危的患者，研究可能决定治疗策略的分子标志物。在此之前，我们的认知是RS就是豁免化疗的参考工具，而TILs则是预测HER2+或三阴性乳腺癌患者化疗、靶向治疗、免疫治疗疗效的参考指标。据我所知，该研究是本次ESMO大会上报告的口头研究中首个针对HR+患者，观察RS和TILs相关性的研究。而从这两个指标的本质上来说，RS是肿瘤本身的一个恶性异化程度的评估指标；TILs则是肿瘤微环境中免疫细胞活性的宏观指标。当然，未来可能在TILs中还会发现更多更细致的分子标志物来对免疫细胞进行筛选，虽然TILs都是“警察”，但有一部分是对身体有益的“警察”，而有一部分则是被肿瘤细胞同化的“警察”。即便如此，TILs作为分子标志物，已经在多项研究中被证实能够帮助我们预测HER2+或三阴性乳腺癌患者的化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效。我认为RS和TILs两者有相似的地方，也有不同的地方。这项研究的核心问题是HR+高危人群的进一步复发风险分层，从高危的HR+患者中鉴别出可以通过化疗，甚至是免疫治疗获益的人群。我们设想如果RS与TILs呈线性显著相关，未来我们是否可以对基线高RS患者给予化疗或免疫强化治疗？我认为这项研究是一个初步的探索性研究，未来针对类似的生物标志物（如液态活检）等的研究还会进行更多的探索。

目前，HR+乳腺癌的治疗也是日益丰富的，包括蒽环、紫杉类药物的化疗，AI类药物、他莫昔芬、卵巢抑制剂的内分泌治疗，还有针对CDK4/6等靶点的靶向治疗。此外，免疫治疗在HR+乳腺癌治疗中也有一定效果。在I-SPY2试验HR+亚组以及KEYNOTE-756研究中，帕博利珠单抗联合化疗能提高pCR率。对于HR+乳腺癌，免疫调节点抑制剂的使用是否可行？对于高复发风险人群，未来治疗的发展之路又是怎样的呢？

这是一个非常好的问题，我们之所以能够从该研究（242MO）中发散思维，想到免疫调节点抑制剂，是因为该研究比较了RS和TILs。可能对于很小一部分的HR+患者来说，免疫调节点抑制剂是可行的。之所以这么说是因为之前有一些提示性的研究结果公布，如我们从I-SPY2研究中可以看到，帕博利珠单抗联合新辅助化疗对比单用新辅助化疗，ER+/HER2-患者的估计pCR率从13.6%提高到34.2%。根据我们的临床经验，HR+患者中的确存在一部分患者的pCR率与远期生存相关。从原理上来说，免疫检查点抑制剂与化疗联用增强了内源性抗原免疫，从而达到远期获益。

本次ESMO大会中，我们看到免疫检查点抑制剂在HR+乳腺癌患者治疗中有2项非常亮眼的研究。既往免疫调节点抑制剂几乎都是在三阴性乳腺癌中得到了很好的结果，而本次大会上公布的KEYNOTE-756和CheckMate 7FL这两项临床研究，从设计方案到研究结果都非常相似。KEYNOTE-756和CheckMate 7FL的pCR率在试验组（免疫调节点抑制剂联合化疗）和对照组（化疗）中分别为24.3% vs. 15.6%和24.5% vs. 13.8%。因此，对于HR+/HER2-患者来说，新辅助中加入免疫调节点抑制剂可以提高pCR率。

△KEYNOTE-756研究主要终点和次要终点结果

△CheckMate 7FL研究中ITT人群和PD-L1 IC≥1%的pCR率

而两项研究不同之处在于使用帕博利珠单抗的KEYNOTE-756研究中无论是总体还是亚组（PD-L1、腋窝淋巴结状态、HR表达状态）分析中，试验组患者均有获益。而使用纳武利尤单抗的CheckMate 7FL研究的亚组分析中，PD-L1亚组的获益更大。以上结果提示我们2个关键点，一是HR+患者中化疗联合免疫治疗有可能解决一部分人群的高风险覆盖问题；二是这部分人群究竟是谁，哪些生物标志物能够鉴别出这部分人群？

就目前国内和国际的循证医学证据和指南而言，对于HR+患者，相较于免疫调节点抑制剂，我更倾向于靶向药物的强化治疗，例如CDK4/6抑制剂、针对gBRCA突变的奥拉帕利、ADC类药物等。免疫调节点抑制剂用于HR+患者可能是未来的一个方向，但仍需要寻找更多可靠的生物标志物。

老师，我想起来我们治疗的一个年轻早期初诊患者，38岁，左乳浸润性乳腺癌，组织学分级III级，脉管内癌栓（+）。肿瘤3cm大小，腋结LN（5/17）。pT2N2M0。免疫组化：ER（5%+）、PR（3%+），HER2（1+），Ki67（35%）。根治术后进行辅助化疗和放疗。在制定内分泌治疗方案时我们纠结过是否要应用OFS联合CDK4/6抑制剂。此时，恰好我注意到在ESMO大会上公布的一项瑞典乳腺癌研究小组的结果（241MO），总生存期、远处无病生存期、pCR率在ER阴性和ER弱阳性乳腺癌的患者之间没有显著差异，提示ER弱阳性乳腺癌患者其特征在生物学上与ER阴性者相似。而我们这位患者其生物学性状也类似三阴型乳腺癌，所以，请老师指点ER表达1%～9%的乳腺癌患者的最佳临床治疗决策？

△ 241MO研究患者OS分析

这是关于ER+阈值判定的问题。2007年根据BIG 1-98研究中内分泌获益的情况而设定的ER+判定比值为≥10%。但后来基于ECOG 2197的分析结果，美国肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南明确将IHC染色ER≥1%肿瘤细胞核阳性定义为ER+。有趣的是，指南的备注中还特别增加了一条“建议对于1%～10% ER患者的内分泌治疗选择，需权衡利弊再行决定”。此后有很多研究结果也都显示出，对比ER表达为1%～10%和＞10%的患者，内分泌治疗的获益差别非常大。所以才有了后续的“弱阳性”这一定义，也就是我们今天所讨论的灰色地带。

刚刚提到的这一病例，是一个ER、PR呈弱阳性而肿瘤的临床病理特征表现为高危状态的年轻患者。其实，无论是基因背景、生物学行为，还是临床病理特征、治疗反应，ER弱阳性群体都更接近于三阴性乳腺癌。从流行病学角度来说，我国弱阳性占ER+总体的5%左右，但70%早期乳腺癌中都是ER+患者，因其基数大，弱阳性患者数量也并不少。

从治疗上来说，国际国内的治疗推荐整体都是重化疗、轻内分泌治疗。尤其我们想给这部分患者做强化治疗，能否应用卵巢功能抑制（OFS），甚至一些靶向药物例如CDK4/6抑制剂来给这部分患者带来更好的风险覆盖？其实指南中都不推荐，也明确说明要谨慎对待这部分患者。毕竟从循证医学的角度来说，SOFT研究中的阈值直接设定为ER≥10%。另外，尽管Monarch E和NATALEE研究将ER+的阈值设定为≥1%，但弱阳性这部分患者究竟入组了多少以及亚组分析中加入CDK4/6抑制剂强化治疗后的获益情况，该研究并未给出具体结果。因此，临床上我们不推荐对于弱阳性患者给予强化对内分泌治疗。我们从本次大会瑞典的这项研究中也看到了相似的结果，ER弱阳性与ER-的患者有相似的特征及预后，且内分泌治疗无获益。对于ER+定义的阈值可能还是设定为1%，但从治疗的角度出发，业界统一的标准还是10%。瑞典的这项真实世界的研究也证实了这一点。

我们今天通过ESMO大会中三项小众的关于HR+早期乳腺癌的研究结果进行了深入的探讨。我希望同学们不但能够看到每项临床研究的方法、结果和结论，最重要的是根据自己的知识构架，更多地去思考为什么会有这样的一个研究，该研究的目的和初衷、后续应该去进一步研究什么、什么问题没有解决、这些研究的弊端和缺陷是什么等，这样才能更好地帮助我们学习和理解研究。