博士生师弟的巨噬细胞铁死亡课题又陷入了瓶颈！看了这海军军医大学的11.4分SCI文章，我感觉他的瓶颈...

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那 P2Y12 具体影响的是哪个下游基因来调控巨噬细胞铁离子的呢？他们做了二代测序，分析了 P2Y12 突变失活后的下游差异基因，发现 P2Y12 影响的是 NFκB 以及 HEPC（铁调素）-FPN1 轴。为了明确 NFκB 是 HEPC-FPN1 的上游，他们用了 NFκB 的抑制剂（ 这里的验证其实有点松散，因为 NFκB 影响的不只是 HEPC-FPN1 轴，要是细究的话会有肯定后件的逻辑谬误，不清楚肯定后件逻辑谬误可以看《科研的推理和逻辑》和《信号通路是什么鬼？》系列 ）。最后他们得出的结果是，P2Y12 会通过 NF-κB/HEPC-FPN1 轴的信号通路调节，影响巨噬细胞的铁负荷：

接着他们进行了假设的迭代，假设 P2Y12 的缺乏对斑马鱼巨噬细胞铁负载及动脉粥样硬化的影响（ 假设的迭代也是推进课题进展的关键，基于已知的信息，  粥样动脉硬化是载脂蛋白沉积在血管内壁引起慢性炎症的病变过程，随着炎症反应发生，血管内壁会募集巨噬细胞，加剧粥样动脉硬化，而巨噬细胞的铁负载也影响着它的炎症反应，于是他们就对原有假设进行了更新，不清楚假设和假设迭代的话，可以去看看《科研的推理和逻辑》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列 ），通过实验发现，P2Y12 的缺乏能减少斑马鱼巨噬细胞铁负载，同时防止动脉粥样硬化：

而在动脉粥样硬化斑块中，用 ox-LDL（氧化的低密度脂蛋白）可以诱导巨噬细胞的铁死亡和炎症活化。他们同样分析了敲减 P2Y12 或用 P2Y12 的激活剂，对 ox-LDL 体外诱导巨噬细胞的影响，结果发现，P2Y12 敲减后，减轻了 ox-LDL 诱导的铁死亡和巨噬细胞活化，而用 P2Y12 的激活剂效果相反：

最后形成了这样的示意图：P2Y12 通过抑制 NFκB 信号通路，抑制了 HEPC-FPN1 的表达，FPN1 这种铁泵蛋白能促进铁离子外排，FPN1 被抑制后，巨噬细胞的铁离子外排就减弱了，导致铁离子负载增加。而用 P2Y12 抑制剂，促进了 NFκB-HEPC-FPN1 轴，减轻了巨噬细胞的铁离子负载，降低了铁死亡和巨噬细胞的炎症反应，从而缓解了动脉粥样硬化的病程：

今天这篇文章有意思的地方，就是通过一步步推理、迭代假设的过程。虽然验证过程中还存在一些疏漏，但整个论文推进的过程挺值得大家思考借鉴的。今天就先说到这吧，有兴趣可以看看原文，祝大家心明眼亮。

（ 本文为夏老师个人观点，仅讨论文章本身，对超出文章以外的内容并不多做评价，如有异意，欢迎在评论区讨论 ）

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