正文
Multiplex imaging of amyloid-β plaques dynamics in living brains with quinoline-malononitrile-based probes
”
的研究论文,
该研究报告了基于喹啉-丙二腈的单分子Aβ探针的设计,称为QMFluor整合框架,它在体内结合Aβ斑块,使它们可以通过近红外荧光成像,磁共振成像,正电子发射断层扫描和计算机断层扫描进行检测。
QMFluor探针可透过血脑屏障,在系统注射后,可以对海马和大脑皮层中的Aβ生物分布进行实时磁共振成像和正电子发射断层扫描-计算机断层扫描成像,并准确区分活体阿尔茨海默病小鼠模型和野生型对照的大脑。进一步证明了QMFluor探针在大型动物模型中静脉注射后到达大脑的能力。
该策略扩展了用于阿尔茨海默病病理分析、药物筛选和临床应用中淀粉样蛋白体内可视化的探针工具箱。
阿尔茨海默病病(AD)是老年痴呆症的主要原因,在65岁以上的人群中,大约有1/9的人患有该病。其渐进性神经退行性本质需要一种隐匿的发作,以淀粉样β (Aβ)淀粉样变性为突出的病理标志,在大脑中无声且动态地开始。开发AD早期干预的一个值得注意的因素是缺乏可靠的诊断方法来检测Aβ斑块而不人为破坏血脑屏障(BBB)。目前显现AD相关病理结构的策略使用正电子发射断层扫描(PET)、近红外荧光(NIRF)成像和磁共振成像(MRI)。
然而,在AD的病理级联过程中,Aβ激酶的动态积累及其在不同脑区的异质性生物分布主要是从脑组织的离体病理变化中推断出来的。到目前为止,还没有一种方法可以实时跟踪和量化活体大脑中的空间定位Aβ斑块。
时空检测要求是当前AD诊断中的一个长期瓶颈。在过去的20年中,区分AD患者和未受影响个体的脑病理学的非侵入性技术是PET,使用
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C-标记的匹兹堡化合物-B (PIB)和FDA批准的
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F-AV-45用于Aβ斑块。然而,PET成像不令人满意的空间和时间分辨率可能会妨碍小解剖结构中病理元素的实时检测,例如内嗅皮层或海马体的细分。尽管MRI可以产生高空间分辨率的大脑解剖结构,但最常用的钆喷酸葡胺(Gd-DOTA)不能穿过BBB并特异性结合Aβ斑块,主要是因为其高度亲水性,而淀粉样蛋白探针通常依赖于与β-折叠核心的疏水-疏水相互作用。
应对这些挑战的一种有效方法是分子Aβ可激活探针,它能够连接NIRF实时检测、MRI空间定位和PET定量分析。遗憾的是,对于这种单分子探针来说,这在化学上通常被认为是不可能的,因为多峰结构单元的不一致的亲水-疏水性质使得其极难满足穿过BBB并与脑中Aβ斑块结合的要求。
时空定量脑内Aβ斑块的单分子设计(图源自
Nature Biomedical Engineering
)
在此,研究人员报告了全轮廓BBB通透性和Aβ可活化探针的设计和合成,该探针结合了活体脑中Aβ斑块的时间、空间和定量检测,显示了其优于探针,包括PIB、Gd-DOTA和商业硫黄素T (ThT,用于组织学染色淀粉样纤维的金标准探针)。该单分子设计策略被称为“QMFluor整合框架”:
即,(I)从微环境敏感性荧光团开始,用于淀粉样变性诱导的点亮;(ii)筛选亲水性螯合单元不仅能实现MRI/PET成像能力,还能最小化不希望的探针自聚集干扰;(iii)与疏水性和线性部分(即噻吩桥连的N,N-二甲苯)连接,以增加探针的BBB渗透性以及Aβ结合亲和力。