Nat Commun丨陈德猛/雷文斌/李秋梨/周斌合作研究揭示对抗LAG-3联合PD-1联合疗法产生...

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介 导甲酰 肽 受体 1 （ Fpr1 ） + 中性粒细胞凋亡，促进线粒体裂变，通过下调 BCL2/ 腺病毒 E1B 相互作用蛋白 3 （ Bnip3 ）表达抑制线粒体自噬，并最终阻止中性粒细胞在肿瘤组织中的积累。 Fpr1+ 中性粒细胞的减少损害了肿瘤微环境中细胞毒性 Cd8T 和γδ T 细胞的浸润和肿瘤细胞杀伤能力，从而导致对联合治疗产生耐药性。 研究 使用各种转基因小鼠模型进一步验证了这些发现。 总体而言，本研究全面解释了对抗 LAG-3 联合 PD-1 联合疗法产生耐药性的机制，并确定了克服这种耐药性的潜在治疗靶点。

靶向程序性细胞死亡蛋白 1 （ PD-1 ）及其主要配体 PD-L1 的免疫疗法的出现标志 着现代肿瘤学的新时代 。 抑制 PD-1 的单克隆抗体和 靶向 PD-L1 的单克隆抗体已获得美国食品药品监督管理局（ USFDA ）的批准，并广泛用于临床实践，在各种癌症类型中显示出良好的反应率 。 正在通过动物模型积极探索这些疗法背后的分子机制。研究人员使用 4- 硝基喹啉 1- 氧化物（ 4NQO ）诱导的小鼠肿瘤模型，在免疫治疗下检查了人类和小鼠肿瘤在不同病理阶段的遗传改变、 转录组 特征、免疫细胞组成和物种间基因组保守性 。 此外，该模型中已广泛使用各种多组学方法来研究免疫疗法的效果 。

虽然抗 PD-1/PD-L1 疗法在过去十年中取得了重大成功，但很大一部分患者在给药后要么没有表现出临床反应，要么产生耐药性，从而阻止他们从治疗中受益 。 同样，在口服致癌小鼠中使用抗 PD-1 单一疗法的研究表明，虽然 PD-1 阻断有效延缓肿瘤进展，但不能完全预防或逆转肿瘤进展 。 为了克服这一问题，越来越多的 PD-1 疗法采用多种药物的联合策略

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