Nature Genetics | 结肠癌治疗新突破：胎儿基因程序如何让癌细胞“返老还童”耐药?

主要观点总结

该文章介绍了一项关于结直肠癌的最新研究，揭示了癌细胞具有惊人的“双重身份”转换能力，通过形成连续的“表型谱”在两种状态间自由切换，成为治疗失败的关键因素。文章还介绍了癌细胞如何通过“时空穿越”获得抗药性，以及传统化疗与新型靶向药物组合拳可能成为破局关键。此外，研究还涉及APC基因失活、染色质重塑、YAP与AP-1的细胞可塑性幕后推手等基因层面的变化。最后，文章给出了结直肠癌治疗的新启示，包括诊断新维度、治疗新策略和预防新思路。

关键观点总结

关键观点1: 癌细胞具有“双重身份”转换能力，能在LGR5+干细胞态和OnF状态之间形成连续的“表型谱”，并自由切换。

这是治疗失败的关键因素，就像变色龙根据环境改变肤色一样。

关键观点2: 癌细胞通过“时空穿越”获得抗药性，传统化疗与新型靶向药物组合拳或成破局关键。

研究团队开发了革命性的“双重靶向”策略来破解耐药困局。

关键观点3: 研究涉及APC基因失活、染色质重塑等基因层面的变化，以及YAP与AP-1在细胞可塑性中的关键作用。

这些变化使细胞获得“时空穿越”能力，并导致肿瘤对常规治疗的抵抗。

关键观点4: 研究为结直肠癌治疗带来三大启示：诊断新维度、治疗新策略和预防新思路。

研究团队正在开发基于循环肿瘤DNA的OnF状态检测试剂盒，预计2026年进入临床试验。

正文

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染色质重塑：全基因组范围内3,421个区域可及性改变

这种基因层面的剧变使细胞获得"时空穿越"能力。通过比对人类胎儿肠道与肿瘤组织的基因表达谱，研究者发现晚期肿瘤中，原本属于结肠后段的细胞身份逐渐丢失，反而激活了胃部（平均上调2.3倍）和食道（1.8倍）等前肠特征。这种"身份混乱"（lineage infidelity）让癌细胞获得更强的环境适应能力。

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YAP与AP-1：细胞可塑性的幕后推手

在分子机制层面，研究团队锁定了两个关键调控因子：

• YAP信号：作为Hippo通路的下游效应器，持续激活导致胎儿基因程序重启
• AP-1转录因子：促进炎症反应相关基因表达，驱动细胞身份转换

通过染色质可及性分析（ATAC-seq），研究人员发现APC突变后，YAP结合位点的开放度增加1.7倍，而AP-1靶向区域在肿瘤进展中进一步扩大2.4倍。这种"双引擎驱动"模式解释了一个关键现象：在药物压力下，癌细胞会通过增强AP-1活性（实验显示提高83%）主动向OnF状态倾斜，形成治疗耐受的"安全岛"。

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RXR受体：维持正常秩序的守门人

研究发现，视黄醇X受体（retinoid X receptor, RXR）在正常细胞中扮演着"维稳者"角色。在健康肠道中，RXR通过与维生素D受体（VDR）、法尼醇X受体（FXR）等形成复合物，维持细胞分化程序。但在APC突变后：

• RXRa表达量下降62%
• 其结合位点的可及性减少54%
• 下游分化基因（如CDX2）活性被抑制

通过药物阻断RXR的实验显示，正常类器官在72小时内就会启动OnF程序，形态上出现类似胎儿肠道的球状结构。这提示RXR系统的崩溃是癌细胞获得可塑性的关键转折点。

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治疗困境：标准疗法为何频频失效？

面对临床常用的FOLFIRI方案（5-氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙），研究揭示了令人震惊的耐药机制：

• LGR5+细胞敏感：治疗3天后，该类细胞减少67%
• OnF细胞顽固：纯OnF细胞存活率保持82%以上

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