正文
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二、
新抗原的选择瓶颈
任何疫苗的效力都取决于其抗原的质量和免疫原性，新抗原疫苗也不例外。二代测序（NGS）为个体肿瘤和个体患者提供了前所未有的基因信息。这使得能够通过生物信息学分析和MHC-肽结合预测算法来预测潜在的新抗原肽。目前，已经开发了许多生物信息学方法来预测新抗原肽。然而，这些生物信息学方法的效率仍然存在争议。在一项对13项已发表研究的荟萃分析中，使用的生物信息学预测的新肽只有<2.7%被患者来源的T细胞识别。
另一方面，依赖患者已有的抗肿瘤T细胞免疫来验证肽靶点的缺陷是，肿瘤细胞表达和呈递的一些新肽可能无法在患者体内自发引起T细胞免疫。根据这种选择方法，可能会丢弃在接种疫苗后特异性诱导保护性抗肿瘤反应的新肽。这种新肽可能由肿瘤或APC上的MHC分子低表达或低水平呈递，但如果与强效佐剂结合，它们很可能具有免疫原性。事实上，MHC I通过直接递呈途径（在肿瘤细胞中）或交叉递呈途径（在APC中）呈递的效率显示出对抗原性质的不同要求。例如，基于插入或缺失的肿瘤突变可以导致多肽序列的移码翻译，与野生型对应物几乎没有同源性。随之而来的功能和结构稳定性的缺乏使这些新抗原成为有缺陷的核糖体产物（DRiPs），其是快速降解的靶标，有效地提供直接的MHC I类呈递途径。而交叉递呈已被证明主要依赖于稳定的抗原，而不是DRiPs，这可以解释为什么移码新抗原以及其他蛋白质稳定性降低的突变自身抗原不能充分地启动交叉呈递反应。
突变依赖性新抗原的另一个普遍问题是在原发性癌症中以及在转移性肿瘤中发现的肿瘤内异质性和克隆多样性。肿瘤内的基因多样性表明，并非所有新抗原都是疫苗的良好靶点。优选地，癌症中所有肿瘤细胞携带的主干突变将比分支突变更好地作为疫苗靶点。然而，破译最普遍的肿瘤克隆所携带的真正的干-支突变并非易事。肿瘤的免疫编辑对最具免疫原性的肿瘤抗原施加免疫选择压力，从而使其能够逃避T细胞免疫。疫苗靶向的新抗原也可能发生这种情况，如果使用次优的抗原-佐剂组合，肿瘤的遗传异质性和免疫编辑可能会阻碍新抗原疫苗的效果。表位扩散，即T细胞对疫苗中未包含的抗原的免疫范围的扩大，可能提供一种针对这种逃逸克隆的手段。因此，如何在接种新抗原疫苗后最大限度地扩大表位传播是未来的一个重要挑战。
从以上可以清楚地看出，免疫相关新肽的预测仍然是开发个性化癌症疫苗的主要障碍。确定哪些新肽能够真正呈现在肿瘤表面的MHC I类分子上，哪些能够有效地由DC交叉呈现，仍然是一个挑战。
两个经常被忽视的重要问题如下：最佳的新肽表位是什么？新抗原靶向疫苗需要包括多少个表位才能发挥效力？虽然高TCR亲和力的高表达肽足以引发肿瘤损伤和炎症，从而导致表位扩散和肿瘤消除；然而，这可能不会发生在TCR亲和力较低的新抗原中，这些新抗原没有足够的免疫原性来启动T细胞免疫。
