已经获批和在研的核苷类似物药物可能具有治疗新冠病毒的潜力。它们包括法匹拉韦(favipiravir)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)和galidesivir。核苷类似物通常为腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物。它们能够被RdRP使用合成RNA链,但是在整合进RNA链之后会阻断RNA链的继续合成,让RNA链的合成提前终止。它们可以用于治疗广谱的RNA病毒,其中也包括冠状病毒。
法匹拉韦是一种已经获批上市治疗流感病毒感染的鸟嘌呤类似物。它还能有效抑制埃博拉病毒、黄热病(yellow fever)病毒、基孔肯雅病毒(chikungunya)、诺如病毒(norovirus)、和肠病毒(enterovirus)。最新的一项研究表明,在体外的细胞系实验中,它对新冠病毒的EC50达到61.88 µM。
目前,这款抗病毒疗法已经进入临床试验,与干扰素α或baloxavir marboxil(一种获批抗流感药物)联用,治疗新冠病毒患者。
▲法匹拉韦分子结构式(图片来源:Yikrazuul [Public domain])
利巴韦林是一种获批治疗丙肝病毒(HCV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤类似物。它曾经被评估治疗SARS和MERS患者,然而在高剂量时可能导致严重贫血。这款药物能否对新冠病毒具有足够的活性尚未得到确定。
▲利巴韦林分子结构式(图片来源:[Public domain])
瑞德西韦是一款腺嘌呤类似物的药物前体,这一在研药物的结构与获批HIV逆转录酶抑制剂替诺福韦阿拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)类似。瑞德西韦在细胞培养和动物模型中对MERS和SARS表现出良好的活性,并且被用于治疗埃博拉病毒的临床试验。一项近期的细胞培养研究表明,这一候选药物在细胞系中抑制新冠病毒的EC50达到0.77 µM。目前,两项3期临床试验已经启动,检验瑞德西韦治疗新冠病毒感染患者的疗效,预计在今年4月完成。
▲瑞德西韦分子结构式(图片来源:Meodipt [Public domain])
Galidesivir(BCX4430)是一款最初开发治疗丙肝病毒的腺嘌呤类似物。它目前在早期临床研究中接受安全性检测并且评估其治疗黄热病的效果。在临床前研究中它表现出对多种RNA病毒的活性,其中包括SARS和MERS。
▲Galidesivir分子结构式(图片来源:Yikrazuul [Public domain])
有报道指出已经获批的蛋白酶抑制剂(disulfiram、lopinavir和ritonavir)对SARS和MERS表现出活性。Disulfiram在细胞培养检测中能够抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶样蛋白酶,然而目前缺乏临床证据。
在新冠病毒感染患者中检验HIV蛋白酶抑制剂(例如lopinavir和ritonavir)的临床试验已经启动。Lopinavir和ritonavir最初被认为可能抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶,并且在非随机开放标签临床试验中与SARS患者的改善临床后果相关。
然而,HIV蛋白酶抑制剂能否有效抑制新冠病毒的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶仍然没有定论。因为HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族,而新冠病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。而且,HIV蛋白酶抑制剂针对HIV蛋白酶2聚体催化位点的特定结构进行了优化,而新冠病毒中没有这一口袋。
刺突糖蛋白也是一个吸引人的靶点。Griffithsin是一种从红藻中提取的凝集素,它能够与不同病毒糖蛋白表面的寡糖相结合,其中包括HIV糖蛋白120和SARS病毒的刺突糖蛋白。Griffthsin的胶状剂型和灌肠剂剂型已经在1期临床试验中用于预防HIV感染,然而作为治疗或预防新冠病毒的手段,它的效力和递送系统仍然需要被重新评估。