Nat Cancer | 上海交通大学陈萦晅/房静远等揭示了等tRNA m1A修饰在结直肠癌进展中的...

iNature · 公众号 · · 2025-06-05 12:09

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的研究论文，该研究发现tRNA N ¹ 甲基腺苷（m ¹ A）甲基转移酶TRMT6在人类CRC组织中上调，TRMT6的高表达与CRC患者的低生存率相关。

该研究通过原位、转移性和条件性敲除小鼠模型，确定了TRMT6在CRC中的致癌作用。从机制上讲，TRMT6通过维持TRMT6-TRMT61A复合物的稳定性来增加tRNA m ¹ A水平。靶向CRC细胞中TRMT6介导的tRNA m ¹ A修饰会破坏tRNA-Lys-TTT-1-1的稳定性，并以密码子偏向的方式损害组蛋白mRNA的翻译，从而限制组蛋白合成并阻碍细胞周期进程。该研究提供了证据，证明TRMT6在CRC细胞加速组蛋白合成中起着翻译检查点的作用，突显了TRMT6是潜在抗CR的有前景的靶点。

CRC是一项重大的公共卫生挑战，是全球第三大最常见的癌症和第二大癌症相关死亡原因。尽管在手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但晚期结直肠癌的预后仍然很差，由于晚期诊断和治疗耐药性，存活率停滞不前。这强调了迫切需要对CRC进行更深入的分子理解，这可能为早期检测、精确的生物标志物和创新治疗开辟新的途径。

最近的研究越来越关注癌症转录组调控中的转录后修饰。其中，转移RNA修饰已成为翻译重编程的关键协调因子，帮助癌症细胞快速适应致癌信号和环境压力。tRNA远非传统意义上的蛋白质合成适应子，它通过m ¹ A、5-甲基胞嘧啶（m ⁵ C）和7-甲基鸟苷（m ⁷ G）等修饰，现在被认为是关键的癌症细胞命运的调节因子，影响肿瘤发生、转移潜力和对传统疗法的耐药性发展。例如，在肝细胞癌中，m ¹ A修饰通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）的翻译来驱动肿瘤发生，而在皮肤肿瘤中，m ⁵ C修饰调节tRNA衍生片段的产生，从而影响化疗反应。同样，m ⁷ G修饰与促进致瘤信号通路有关，支持各种癌症的增殖和免疫逃逸。尽管取得了这些进展，但tRNA修饰在CRC中的确切作用和机制在很大程度上仍然是未知领域。本研究旨在研究CRC中tRNA的修饰，这可能会改变癌症治疗策略。