Nature Reviews Cancer (IF 72.5) | 癌症治疗中的靶向蛋白质降解技术！

小药说药 · 公众号 · · 2025-06-01 06:39

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泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System,UPS）：是细胞内主要的蛋白质降解途径，负责细胞内80-90%的蛋白质降解。它不仅参与旧的、受损的或错误折叠的蛋白质的清除，还在细胞周期调控、信号转导、基因表达、应激响应等多种细胞过程中发挥关键作用。

核心组成： U PS系统的核心组成部分包括泛素（Ubiquitin）、E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶，以及蛋白酶体（Proteasome）。

泛素化过程：泛素化是一个三步级联反应，涉及（1）激活：泛素被E1泛素激活酶激活。（2）结合：激活后的泛素转移到E2泛素结合酶。（3）连接：E2酶将泛素共价连接到目标蛋白上，这一过程由E3泛素连接酶催化。

蛋白质降解：被泛素化的蛋白质被蛋白酶体识别并降解。蛋白酶体由多个亚基组成，形成一个封闭的桶形结构，内部是蛋白水解室。只有被泛素标记的蛋白质才能进入蛋白酶体的水解室进行降解。降解后的短肽被释放到细胞质中，进一步被细胞内的其他酶分解为氨基酸，用于蛋白质的合成。

调控机制： UPS系统具有高度的选择性和调控性。 E3泛素连接酶的特异性决定了目标蛋白的选择。细胞内有超过600种不同的E3连接酶，每种都能识别特定的目标蛋白。此外，UPS系统还通过多种翻译后修饰（PTMs）和调节蛋白进行调控，确保蛋白质降解的精确性和高效性。

生理和病理意义： UPS系统在维持细胞稳态、调控细胞周期、应激响应等方面发挥重要作用。例如，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在有氧条件下被E3连接酶VHL泛素化并降解，而在缺氧条件下，HIF-1α积累并启动转录反应。在病理状态下，UPS系统的失调与多种疾病相关，如癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病。因此，UPS系统已成为药物研发的重要靶点，例如蛋白酶体抑制剂硼替佐米和卡非佐米已被用于治疗多发性骨髓瘤。

总之，UPS系统是一个复杂而精细的蛋白质降解机制，对细胞的正常功能和疾病的发生发展具有深远影响。