Adv Sci丨北京大学陶伟等团队研究发现组蛋白乳酸化通过调节衰老相关通路来对抗衰老和骨骼肌老化

iNature · 公众号 · · 2025-05-24 09:43

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从机制上讲，组蛋白乳酸化和乳酰辅酶A水平在细胞衰老过程中显著降低，但在缺氧条件下会恢复，这主要是由于糖酵解活性升高。启动子上组蛋白乳酸化的富集对于维持参与细胞周期和DNA修复途径的基因表达至关重要。此外，组蛋白乳酸化关键酶的调节会导致组蛋白乳酸化降低和细胞衰老加速。在骨骼肌衰老过程中，糖酵解的抑制和组蛋白乳酸化的耗竭也持续存在。调节这些酶还会导致骨骼肌中组蛋白乳酸化的丧失，从而下调DNA修复和蛋白质稳态通路，加速肌肉衰老。跑步运动会增加组蛋白乳酸化，进而上调DNA修复和蛋白质稳态通路中的关键基因。这项研究强调了组蛋白乳酸化在调节细胞衰老和肌肉衰老中的重要作用，为通过代谢调控进行抗衰老干预提供了一条有前景的途径。

衰老的特征是细胞周期永久性停滞，同时伴随细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和衰老相关分泌表型 (SASP) 表达增加。衰老受各种内在和外在因素（包括发育信号）的触发，在一系列生理和病理过程中发挥着至关重要的作用。表观遗传改变是衰老和/或老化的标志和驱动因素之一。尤其是组蛋白修饰的变化，通过调节基因表达网络、组织染色质结构和维持基因组稳定性，对衰老进程至关重要。大量研究证实，靶向表观遗传修饰因子的小分子在延长寿命和干预衰老方面具有广阔的应用前景。

值得注意的是，衰老细胞或老化组织仍然保持较高的代谢活性，并且细胞代谢状态与基因表达的表观遗传调控密切相关。代谢中间体，例如线粒体中合成的乙酰辅酶A，对于为非组蛋白和组蛋白的翻译后修饰（PTM）提供乙酰基至关重要。这些发现极大地促进了我们对受细胞代谢状态影响的组蛋白密码如何调控染色质状态、基因表达和细胞表型的理解。

图1（图源自 Advanced Science ）

组蛋白赖氨酸乳酸化是近期发现的一种组蛋白修饰，已被证明在调控基因表达和通过代谢与表观遗传学相互作用调节细胞活性方面发挥着关键作用。例如，组蛋白乳酸化参与巨噬细胞的免疫反应和癌症的发生发展等过程。尽管研究不够详细，但组蛋白乳酸化也已被报道与其他生物学过程相关，例如组织修复、细胞增殖、细胞代谢、神经发育和胚胎发育。这些观察结果不仅揭示了组蛋白乳酸化的广泛生理功能，还证明了糖酵解产生的乳酸不仅是代谢的副产物，而且通过为组蛋白乳酸化提供乳酰基，成为细胞命运的关键调控因子。事实上，组蛋白乳酸化水平与细胞活动引起的代谢动力学以及糖酵解酶（例如酰基转移酶 (p300) 和组蛋白去乙酰化酶 1/3 (HDAC1/3)）密切相关，这些酶可能通过各自的辅因子参与组蛋白乳酸化的写入或擦除。尽管组蛋白乳酸化已被证实存在于调控元件中，并调节参与各种生物过程的基因表达，但它在调控细胞衰老和组织功能方面的作用和机制仍不清楚。

本研究表明，在复制性衰老和组织衰老过程中，组蛋白乳酸化水平显著降低。此外，缺氧伴随组蛋白乳酸化水平升高，可延缓细胞衰老。