Nature | 尹相云等揭示区域化的眼睛淋巴管介导眼睛和大脑的免疫连结（微信文章未删减版）

中枢神经系统，包括大脑和眼睛的视网膜，具有独特的免疫反应，是免疫豁免器官（immune privilege）。其中在很长一段时间，大脑和眼睛被认为是没有淋巴管存在的。近年来，Kipnis lab 和Alitalo lab的突破性研究发现了大脑的淋巴循环【1,2】。虽然在大脑的实质组织中不存在淋巴管，在包裹大脑的脑膜中具有功能性的淋巴管，而且脑组织和脑脊液的细胞和大分子能够通过脑膜的淋巴管引流到颈深淋巴结，从而起始相应的免疫反应。这一发现对于研究中枢神经系统的免疫具有重要意义。从在解剖结构和发育的角度来看，眼睛是作为中枢神经系统的的延伸，具有许多与大脑相似的特异的生理结构和免疫反应特征。最新的研究表明，在像阿尔兹海默症，多发性硬化等神经退行性疾病中，大脑的病理改变通常在眼睛，尤其是在视网膜中也会出现相应的病理变化【3】。然而，眼睛是否与其他中枢神经系统之间存在免疫联系的可能性仍未被探索。

2024年2月28日，美国耶鲁大学Eric Song课题组（第一作者尹相云，Sophia Zhang， Ju Hyun Lee）在Nature杂志发文题为 Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye–brain immunity，首次报道了眼睛具有一个区域化的淋巴系统，眼睛后部的抗原能够特异性与大脑引流到相同的淋巴结，从而使眼睛和大脑具有免疫反应的相互联系。

在这项工作中，研究人员在研究大脑对单纯疱疹病毒的免疫反应中意外观察到眼睛的后部（玻璃体）的免疫接种可保护小鼠免受颅内病毒感染。而眼睛前部（前房）的免疫对于颅内的感染不具有保护作用。这种保护效果延伸至细菌甚至肿瘤，通过玻璃体的免疫接种可以实现对胶质母细胞瘤的治疗性免疫反应。眼睛前部和眼睛后部在对于脑的免疫保护方面的显著差异促使研究者进一步探究眼睛的不同部位的引流系统。通过注射染料到玻璃体或者前房，然后追踪染料的在局部淋巴结的定位，研究者进一步发现，眼睛玻璃体或者前房具有不同的淋巴引流系统，眼睛前房的染料主要引流到颈浅淋巴结，而眼睛玻璃体主要引流至深颈淋巴结。

已知眼睛内部没有被广泛认可的淋巴管的存在，那么眼睛玻璃体的染料或者是抗原是怎样引流到颈深淋巴结的呢？为了回答这一问题，研究人员使用多种方法，包括， spatial transcriptomics（空间转录组学）,，组织透明化技术（iDISCO）， confocal成像，染料追踪等方法发现在视神经鞘具有淋巴管，并绘制了视神经鞘中淋巴血管网络图，证实了视神经鞘中淋巴管可以有效地讲玻璃体内的染料或者抗原引流到深颈淋巴结中。而且研究人员在多种动物中，包括斑马鱼，小鼠，兔，猪，非人灵长和人中都鉴定了视神经鞘中淋巴管的存在，这也证实其在进化中的保守性。随后作者进一步发现，与脑膜引流淋巴管类似，视神经鞘中淋巴管也可以通过淋巴管内皮生长因子VEGF-C及其受体VEGFR3进行调节。

基于眼睛后部淋巴管的发现，研究者也进一步探讨了利用眼睛的淋巴管来解决腺病毒（AAVs）为载体的基因治疗中存在的问题。AAVs是最常见的体内基因传递载体，因其安全有效的转导而受到青睐。此外，利用AAV2作为载体治疗RPE65介导的遗传性视网膜营养不良是美国食品药品监督管理局批准的第一个基因治疗【4】。然而， AAV第一次注射后会诱导机体产生针对AAV载体的获得性免疫性【5】，而这一免疫反应极大的限制了第二次的基因治疗的效果。研究者发现，在进行AAV 基因治疗时，通过可溶性的VEGFR3阻断眼睛的淋巴管，能够很好的抑制抗腺病毒的免疫反应，从而可以克服基因治疗的一个主要限制，使多次的基因治疗成为可能。

图一：眼睛的淋巴引流系统以及眼睛和大脑的免疫连结。

总结来说，本研究首次阐述眼睛的前部和眼睛的后部具有不同的淋巴引流系统，而眼睛的后部能够特异性通过视神经鞘的淋巴管引流到颈深淋巴结，而颈深淋巴结也是脑的引流淋巴结。通过与大脑共享一个淋巴循环，眼睛后部的免疫也能同时诱导对大脑的保护作用。眼睛后部的淋巴引流系统的发现对于研究生理或者是病理条件下眼睛的免疫反应具有重要意义。眼睛后部的淋巴引流系统也治疗诸如青光眼、黄斑水肿等眼部病理提供了新的靶点。同时本研究也证实了眼睛和大脑之间具有一个免疫功能的连接，为治疗眼睛和中枢神经系统疾病提供了新的策略和可能。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07130-8

制版人：十一

参考文献

1 Louveau, A. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337-341, doi:10.1038/nature14432 (2015).

2 Aspelund, A. et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med 212, 991-999, doi:10.1084/jem.20142290 (2015).

3 London, A., Benhar, I. & Schwartz, M. The retina as a window to the brain—from eye research to CNS disorders. Nature Reviews Neurology 9, 44-53, doi:10.1038/nrneurol.2012.227 (2013).

4 Russell, S. et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet 390, 849-860, doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31868-8 (2017).

5 Colella, P., Ronzitti, G. & Mingozzi, F. Emerging Issues in AAV-Mediated In Vivo Gene Therapy. Mol Ther Methods Clin Dev 8, 87-104, doi:10.1016/j.omtm.2017.11.007 (2018).

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