Immunity观点丨系统总结II型免疫反应启动模式（微信文章未删减版）

编译 | 雪月

II型免疫反应能够对抗寄生虫，但也会导致过敏性疾病。虽然对I型免疫反应的了解已经很透彻，但是 II型免疫反应启动机制仍不太清楚。II型免疫反应可以通过不同途径被各种因素触发，使得其启动过程复杂多样。

近期，来自耶鲁大学的Ruslan Medzhitov 在Immunity 上发表题为Modes of type 2 immune response initiation 的文章。该文章概括这些不同的路径，讨论了各种诱导因子及其对组织的影响、如何触发Th2免疫反应。该文章还探讨了导致II型免疫反应的特定组织紊乱。文章强调了触发II型免疫反应的复杂性，强调没有单一的感知原则或启动途径能够解释所有情况。与I型反应不同的是，II型免疫反应可能并不遵循单一的机制原则。这种差异体现在它们的感知方式和激活它们的各种途径上。鉴于这种复杂性，该文章对启动II型免疫的不同模式进行了分类。

II型免疫原

II型免疫原主要分为两个类别：寄生虫和过敏原。过敏原涵盖了结构和功能各异的化合物，范围从花粉等复杂颗粒到抗生素和重金属等小分子化学物质。由于过敏原的种类繁多，因此尚缺乏明确定义的分类。过敏原根据其来源分类，分为气溶胶过敏原（花粉、尘螨）、食物过敏原（坚果、海鲜）和毒液（蜜蜂、蛇）。此外，过敏原还可以根据其物理性质和生化活性进行分类。这些分类包含多个不同类别，包括酶（如蛋白酶和脂肪酶）、改变细胞膜组成或完整性的多肽（如蜂毒素）、小型活性有机化学物质（如青霉素、酚酸）和无机物（如镍离子、明矾和二氧化硅颗粒）。这些功能类别突显了过敏原通常具有有害活性。因此，II型免疫反应或许是进化出来以对抗有害环境，例如蛇毒、蜱虫咬伤、寄生虫分泌的蛋白酶和植物性异物。同时，具有有害特性的新型无机化学物质、洗涤剂也可能触发类似的保护性II型免疫反应。诱导剂的多样性也凸显了过敏反应的异质性。

Th2反应的启动

Th2反应的启动涉及树突状细胞（dendritic cells DCs），它们对于激活CD4+ T细胞并产生效应反应至关重要。在I型免疫中，DCs接收免疫原和抗原信号。然而，在II型免疫中，这一过程有所不同。除了特定情况下（如A类过敏原）免疫原性和抗原性结合在一起外，DCs通常不直接感应过敏原或寄生虫的免疫原性活动。相反，II型免疫反应是由各种组织破坏触发的。

作者提出了三种启动Th2免疫反应的潜在模式：一是对组织破坏的反应，DCs检测组织破坏的后果；二是专门感应细胞对免疫原性活动的反应：DCs受到专门感应细胞产生的信号而激活；三是树突状细胞对免疫原性的直接感应。组织破坏释放与压力或损伤相关的分子，影响DCs的成熟。专门感应细胞（如感觉上皮细胞或神经元）可以检测到佐剂活性并释放激活DCs的信号。此外，DCs本身也可以直接感知佐剂活性。在所有情况下，与引起组织破坏的因素相关的蛋白抗原会被DCs加工，并在淋巴结中呈递给CD4+ T细胞，以启动Th2初级反应。一些特定类型的DC表达PD-L2和CD301b等分子，由IRF4和KLF4调控，与Th2初级反应有关。尽管DCs通过何种细胞因子驱动Th1和Th17细胞已经研究清楚，但DCs如何指导Th2反应仍不太清楚。

II型免疫反应导致特定组织功能破坏

作为最直接暴露于外部环境的屏障组织，皮肤具有几项重要的保护功能。皮肤功能紊乱可能导致DNA损伤、组织感染或干燥。功能紊乱时还涉及上皮通透性屏障的破坏，DCs遇到抗原的可能性会增加。在这些情况下，传感器会检测到这些功能破坏，并诱导先天性和适应性II型免疫反应来加强和修复屏障或排出有害物质。特应性皮炎主要是由角质形成细胞分泌TSLP、IL-25和IL-33所驱动的，表明皮肤屏障的破坏增加了对自我强化过敏反应的敏感性。在特应性皮炎等情况下，由于搔痒干燥皮肤造成的机械性损伤可能会触发角质形成细胞释放信号，通过激活下游II型免疫反应细胞诱导过敏性炎症。

角质形成细胞含有传感器，协调功能性损伤，启动修复性反应。例如，低剂量的UVB辐射有益于屏障恢复，通过增加受辐照人角质形成细胞中TSLP和IL-33的表达。在修复过程中，角质形成细胞的分化受到钙离子梯度的调控，突显了皮肤特异性的修复机制。II型免疫反应的感知和信号传递对钙离子浓度敏感。如紫外线辐射、丙酮处理或剥离等多种已知的皮肤刺激物/损伤都会破坏表皮钙离子梯度，诱导上皮源性细胞因子的产生。例如，紫外线活化的维生素D通过影响细胞钙离子浓度触发TSLP的产生。

呼吸道具有特异性的组织感知器官，可用于检测功能紊乱。任何干扰气道功能的情况，例如被花粉或尘埃阻塞，都可能引发II型炎症。气道上皮细胞中离子平衡和表面活性剂水平受到干扰，会引发未知的肺部特异性紧急信号，导致II型炎症。

肠道负责营养吸收，可以感知吸收能力的紊乱，并引发II型免疫反应进行修复。它还可以预先识别有毒有害的食物，并通过呕吐或腹泻等机制将其排出。胃酸水平的紊乱或肠道内消化功能干扰会触发过敏性炎症。此外，感知化学物质或寄生虫的化感细胞可以启动II型免疫反应。

在这三种组织中，感知紊乱产生紧急和确认信号。IL-25、TSLP和IL-33作为所有组织中的常见确认信号，但紧急信号是不同的，并以特异性方式表达，反映了各种组织的不同功能。针对紊乱的II型免疫激活旨在修复相关损伤并恢复这些组织的稳态。

总之，文章深入探讨了II型免疫诱导剂的分类、它们对组织的影响、触发Th2免疫反应的策略。最后文章概述了可能导致II型炎症的特定组织功能紊乱。尽管在识别涉及II型免疫反应的不同细胞和分子方面取得了重大进展，但对II型免疫如何启动仍存在很多空白。II型免疫反应可以由看似无关的多种诱导剂触发。此外，多种不同的途径和机制已被认为参与了II型免疫的发展。鉴于II型免疫反应的复杂性，作者提出了一个分类系统，提出不同的感知模式，用于启动II型炎症。了解不同类型的组织紊乱如何激活不同的感知模式，将有助于开发与II型炎症相关疾病的新疗法。此外，确定特定组织特异性的紧急信号将有助于针对特定组织中的II型炎症进行治疗，例如哮喘时的肺部或特应性皮炎时的皮肤，同时保持对肠道中蠕虫的II型防御反应不受干扰。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.03.015

制版人：十一

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