Sci Adv丨重庆医科大学董志芳团队发现BAG3在AD患者中表达显著上调

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通过泛素 - 蛋白酶 体途径 和自噬 - 溶酶体途径的降解过程，从而稳定 BACE1 蛋白水平。 BAG3E455K 和 BAG3R480A 突变显著减弱了其与 BACE1 的相互作用。 SPOT 肽 阵列分析显示， BACE1 羧基端肽段可与 BAG3 的 RQ 结构域特异性结合。这种相互作用可被 BACE1 衍生肽（ Tat-BACE1480-494 ）所阻断，从而导致 BACE1 稳定性降低。在 APP23/PS45 双转基因小鼠模型中， Tat-BACE1480-494 能够降低 BACE1 蛋白水平、减少 Aβ 生成，并显著改善突触功能障碍和认知缺陷。 这些结果表明， BAG3 通过与 HSP70 和 BACE1 形成复合物来维持 BACE1 稳定性，提示 Tat-BACE1480-494 可能成为一类新型的 AD 神经保护治疗药物。

阿尔茨海默病（ Alzheimer's disease, AD ）是一种导致进行性痴呆的最常见神经退行性疾病。 其病理学特征包括细胞外淀粉样斑块沉积、细胞内 tau 蛋白神经原纤维缠结以及突触异常。在生理状态下，淀粉样前体蛋白（ amyloid precursor protein, APP ）主要通过非淀粉样蛋白生成途径被解整合素金属蛋白酶 10 （ ADAM10 ）和 γ- 分泌酶切割。而在 AD 中， APP 主要被 β- 位点 APP 切割酶 1 （ BACE1 ）和 γ- 分泌酶切割产生 β- 淀粉样蛋白（ Aβ ）多肽。在此淀粉样蛋白生成过程中， BACE1 作为 Aβ 产生的起始酶和限速酶发挥关键作用。 因此，抑制 BACE1 已成为 AD 治疗的潜在策略。 然而，由于 BACE1

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