主要观点总结
文章介绍了造血干细胞（HSCs）的研究，从胚胎期到老年期，HSCs的功能变化与人体健康密切相关。研究人员通过单细胞RNA测序技术揭示了HSCs在不同年龄阶段的基因表达网络和分化优先级的变化。研究发现胎儿期的HSCs具有强大的多能性和自我更新能力，主要分化为髓系细胞以支持发育需求；成年后，这种优先级转变为红细胞和血小板的生产；到了老年期，HSCs则倾向于扩增多能干细胞，却伴随功能衰退。此外，文章还讨论了造血干细胞与血液疾病如白血病的复杂关联，并探讨了基因治疗和健康老龄化的潜力。研究为理解生命进程、疾病治疗和健康预防提供了新的工具和突破口。
关键观点总结
关键观点1: 造血干细胞是人体维持健康的核心，其功能随年龄变化而经历深刻转变。
HSCs在不同年龄阶段的基因表达网络和分化优先级发生变化，影响人体生理状态和疾病发生。
关键观点2: 单细胞RNA测序技术为造血干细胞研究带来突破。
该技术可以精确捕捉单个细胞的基因表达状态，帮助研究人员绘制不同阶段造血干细胞的功能图谱。
关键观点3: 造血干细胞与血液疾病如白血病有复杂关联。
研究揭示了HSCs在胎儿期和老年期的特定基因表达网络，这些基因可能成为疾病干预的关键靶点。
关键观点4: 基因治疗和健康老龄化是造血干细胞研究的重点方向。
研究为个性化医疗和健康老龄化提供了新工具和思路。
正文
它们专注于生成红细胞和血小板，确保血液输送氧气和维持凝血功能的高效运行。然而，到了老年期，造血干细胞面临前所未有的挑战。研究揭示，老年阶段的造血干细胞优先扩增自身，但功能显著下降，表现出明显的
髓系偏向（myeloid bias）
，这是由于基因表达中与衰老相关的信号增加，例如与蛋白质代谢紊乱相关的基因。
人类造血干/祖细胞（HSPC）成熟与衰老的全景图
（Credit:
Nature Methods
）
研究收集了来自26名供体的HSPC样本，覆盖从胚胎10周到77岁的多个生命阶段，包括胎肝、脐带血以及成年骨髓等不同造血部位。通过单细胞RNA测序技术，对每个样本中的HSPC进行高分辨率基因表达分析，从而描绘其在不同生命阶段的变化轨迹。
利用UMAP技术，将所有样本的HSPC基因表达数据降维并进行可视化。通过Louvain聚类，研究人员将HSPC分为多个细胞亚群，包括红系（erythroid）、粒系（granulocyte）、淋巴系（lymphoid）、单核/树突细胞（monocyte/dendritic cell, Mono/DC）、巨核细胞（megakaryocyte, Meg）以及嗜碱性粒细胞/肥大细胞（basophil/mast cell, Baso/Mast），同时标注了未分化的细胞群体。每一分群的分化特性是基于基因表达模式定义的。
展示了与各类HSPC分化状态相关的特征性标记基因在UMAP上的分布。例如：
KLF1：红系分化的标记；
ELANE：粒系分化的标记；
DNTT：淋巴系分化的标记；
MPEG1：单核/树突细胞的标记；
PF4：巨核细胞的标记；
HDC：
嗜碱性粒细胞/肥大细胞的标记。
这些基因的表达分布清晰地展示了各类HSPC的分化趋势。
随机抽取了不同年龄阶段（从胎儿到老年）中的4000个HSPC，展示了各阶段细胞分布在UMAP上的差异。总细胞数随年龄阶段变化而不同，覆盖了从胎儿期到老年期的完整生命周期。
显示了各HSPC谱系状态（如红系、粒系、淋巴系等）在不同生命阶段中的相对频率。例如，胎儿期以红系和髓系细胞为主，儿童期淋巴系细胞占主导地位，而在成年和老年阶段，髓系偏向逐渐增加。
基于HSPC的状态组成进行主成分分析，揭示了不同年龄阶段HSPC的显著差异。例如：
PC1区分了儿童期和其他阶段；
PC2主要区分成年和老年阶段；
PC3则分离出胎儿期和围产期的造血特征。
进一步分析显示，这些主成分是由特定HSPC状态的正或负贡献决定的。
造血干细胞在人类不同生命阶段展现的多样性背后，是一套精密的基因表达网络。这些“基因指令”像是造血干细胞的导航系统，精准引导它们在合适的时间分化出所需的血细胞类型。研究表明，胎儿期和老年期的HSC基因表达有着显著的差异，这些特定的基因网络深刻影响着细胞的功能和分化优先级。
在胎儿期，HSCs的基因表达集中于支持发育的高效分化和多能性。研究发现，
胎儿肝脏中的HSCs高度表达FOS、JUN等基因，这些基因与细胞增殖和自我更新密切相关
。此外，胎儿期的HSCs还表现出与免疫系统早期建立相关的基因表达，例如DNTT，这对生成淋巴系细胞（如B细胞和T细胞）至关重要。胎儿HSCs的这一基因网络让它们具备强大的再生能力和适应性，能快速满足机体发育对各种血细胞的需求。
