Cell | 血管发育的隐秘剧本：科学家如何解码人体"生命运输网络"的建造密码？

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-04-22 16:30

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" 实验，科学家们揭示了 VEGF-A 与 Notch 信号的精妙平衡机制。当 VEGF-A 浓度低于 50 ng/ml 时， EC 增殖速率提升 2.3 倍；而浓度高于 100 ng/ml 时，则触发 DLL4/Notch 反馈环路，诱导动脉分化程序。移植实验进一步证实，体内微环境中的血流剪切力可通过激活 Piezo1 通道，将 VEGF-A 浓度梯度转化为动脉化的时空指令。

Notch 信号通路的调控更为复杂：当 DLL4/JAG1 配体竞争失衡时，血管网络会出现异常分支。通过 CRISPR-Cas12a 构建的 NOTCH1 敲除模型显示， EC 的尖端细胞比例从正常状态的 28% 骤降至 9% ，而静脉标志物 EphB4 的表达量则上升 3.5 倍，这种双重表型印证了 Notch 信号在动脉 - 静脉分流中的 " 守门人 " 角色。

MECOM 的双面间谍角色：纤维化与分化的生死较量

MECOM 基因的发现堪称本研究最大的惊喜。在壁细胞分化过程中， MECOM 通过招募 HDAC3 （组蛋白去乙酰化酶 3 ）形成抑制复合体，沉默 IGFBP5 等纤维化相关基因的表达。当 MECOM 被 CRISPR-Cas9 特异性敲除后， IGFBP5 的 mRNA 水平在 24 小时内飙升 4.2 倍， PDGFRβ+ 壁细胞中 α-SMA （ α 平滑肌肌动蛋白）的表达量下降 42% ，这种表型与糖尿病患者血管壁增厚的病理特征高度吻合。

更令人振奋的是， MECO M 敲除的壁细胞在三维培养中展现出异常的收缩特性。原子力显微镜检测显示，这些细胞的杨氏模量降低 37% ，暗示其力学支撑功能受损。这种细胞表型的转变，为糖尿病血管并发症的机制研究提供了全新的视角。

Wnt 通路的阴阳两面：天使与魔鬼的平衡术

Wnt 信号通路的双刃剑效应在本研究中得到充分体现。低浓度 CHIR99021 （ Wnt 激活剂）处理使 EC 的周细胞覆盖率提升 2.8 倍，而高浓度处理则导致血管网络出现动静脉畸形。通过单细胞代谢组学分析发现， Wnt 激活会诱导 EC 进入糖酵解主导的代谢状态， ROS （活性氧簇）水平上升 2.3 倍，这种代谢重编程可能是信号过载引发血管畸形的分子基础。

疾病再现的微型舞台：血管类器官的疾病模拟革命

糖尿病血管病变的镜像世界

在模拟糖尿病微环境的实验中， hBVO 展现出惊人的病理重构能力。当培养基中加入 25 mM 葡萄糖和 TNF-α （ 20 ng/ml ）时， EC 的凋亡率在 72 小时内增加 2.3 倍， PDGFRβ+ 周细胞的覆盖率从正常的 78% 骤降至 47% 。更令人担忧的是， EC 表面 ICAM-1 （细胞间粘附分子 1 ）的表达量上升 5.7 倍，这种炎症反应与糖尿病患者视网膜血管渗漏的临床表型高度一致。