主要观点总结
文章关注抗体介导性排斥（ABMR）对肾移植的影响，以及新药Felzartamab在抑制ABMR方面的作用和效果。研究通过分子显微镜诊断系统（MMDx）分析了患者的肾脏移植活检样本，深入了解了Felzartamab在移植肾内的真实分子效应。文章还探讨了Felzartamab的作用机制、疗效、复发情况及其潜在长期益处。
关键观点总结
关键观点1: 抗体介导性排斥（ABMR）是肾移植的主要挑战之一，而Felzartamab作为一种新的治疗药物在这方面展现出了巨大的潜力。
文章详细描述了Felzartamab如何通过抑制ABMR的分子活动来发挥作用，以及它在改善肾移植患者长期预后方面的潜在益处。
关键观点2: 研究通过分子显微镜诊断系统（MMDx）对肾移植活检样本进行了全基因组分析，以深入了解Felzartamab的作用机制。
这一分析揭示了Felzartamab在分子层面如何改变ABMR的表型，以及它如何影响关键的分子通路。
关键观点3: 尽管Felzartamab在抑制ABMR方面表现出色，但停药后存在复发风险。
文章讨论了这一挑战，并指出了未来研究的方向，包括探索更长期的治疗策略、不同的剂量方案以及与其他药物的联合使用。
关键观点4: Felzartamab的分子分析还显示出对移植肾的长期损伤具有积极影响，这可能为其在治疗肾移植领域的广泛应用提供了新的机会。
这一发现为未来的研究和药物开发提供了新的视角和可能性。
正文
在分子层面上，ABMR活动主要表现为一些特定基因转录本的增加，比如反映NK细胞活性的转录本和干扰素伽马（interferon gamma, IFNy）诱导的转录本。随着ABMR进展到后期阶段，还会出现与内皮细胞损伤相关的基因表达变化。所以，通过检测这些“分子指纹”，我们可以更精确地诊断ABMR的类型和严重程度，这就是“分子显微镜诊断系统”（Molecular Microscope Diagnostic System, MMDx）的威力所在。
过去的治疗手段，比如血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或利妥昔单抗（Rituximab），虽然能在一定程度上清除抗体或抑制B细胞（B cells），但对于已经发生的细胞介导的损伤效果有限，且复发率较高。因此，迫切需要新的靶向药物。
Felzartamab是一种靶向CD38的单克隆抗体（anti-CD38 monoclonal antibody）。CD38是一种在多种免疫细胞表面表达的分子，包括B细胞、浆细胞（plasma cells）和NK细胞。通过靶向CD38，Felzartamab有望清除这些参与ABMR的关键细胞。
这项新的研究基于一个随机对照的II期临床试验。之前的试验结果已经显示，为期20周的Felzartamab治疗可以显著抑制ABMR的组织学（histologic）活动，减少微血管炎症。在试验组的11名患者中，有7名在治疗结束时（第24周）的微血管炎症评分达到了零。血液中的CD16bright NK细胞和供者来源的无细胞DNA（donor-derived cell-free DNA, dd-cfDNA，与ABMR密切相关）水平也得到了抑制。这些早期结果无疑为ABMR治疗带来了希望。
但随之而来的问题是：这种抑制效果能持续多久？停药后会复发吗？以及，这种药物到底是如何在分子层面影响ABMR的？这正是《自然医学》这篇研究所要解答的。
为了揭示Felzartamab的分子真相，研究人员对参与临床试验的患者的肾脏移植活检样本进行了深入分析。他们选择了10名接受Felzartamab治疗的患者和10名接受安慰剂（placebo）治疗的患者（最初试验有22人，排除2人是因为活检数据缺失）。这些患者在基线（baseline）、治疗结束时（第24周）和停药后32周（总计第52周）分别进行了活检。
通过MMDx系统进行全基因组微阵列（genome-wide microarray）分析，研究人员能够测量数万个基因的表达水平。然后，利用机器学习（machine learning）模型和预先建立的基因集，他们计算出了反映ABMR活动、TCMR活动以及肾脏损伤的分子评分。这项分析就像是给移植肾拍了一张超高分辨率的“分子照片”，让我们能以前所未有的细节观察药物的作用。
分子分析结果证实了Felzartamab强大的ABMR抑制能力。在接受Felzartamab治疗的10名患者中，有9名在基线时存在分子学上活跃的ABMR。这些患者的基线ABMR分子活动评分（如ABMR分类评分、肾小球炎评分、小血管炎评分、DSA选择性转录本、NK细胞负荷等）都较高。
令人振奋的是，在接受20周的Felzartamab治疗后，到第24周时，所有这9名基线有分子ABMR活动的患者，其ABMR分子活动评分都显著下降，得到了抑制。分子证据显示，Felzartamab选择性地抑制了IFNy诱导的ABMR活性基因和NK细胞表达的ABMR活性基因的表达。例如，与基线相比，IFNy诱导的ABMR活性基因的表达平均下降了47%。NK细胞表达的ABMR活性基因的表达平均下降了28%。
但值得注意的是，对于那些基线ABMR活动非常剧烈的患者，尽管评分显著下降，但分子抑制往往不完全。这意味着即使是这种强效药物，也可能无法完全“扑灭”最猛烈的炎症火焰。
此外，研究人员还评估了Felzartamab是否可能意外触发T细胞介导性排斥（T cell-mediated rejection, TCMR），这是过去对一些靶向免疫细胞的药物的担忧。令人欣慰的是，在Felzartamab治疗组的患者中，TCMR相关的分子评分（如TCMR分类评分、小管炎评分、间质浸润评分、细胞毒性T细胞转录本、T细胞负荷等）没有显示出有意义的变化，表明Felzartartamab在抑制ABMR的同时，并未激活TCMR。
药物治疗在第20周结束，但研究人员继续监测到第52周。结果显示，ABMR的分子真相在停药后露出了“复发”的一面。
在第24周获得分子缓解的9名患者中，到第52周时，有8名患者的ABMR分子活动评分出现了回升，甚至接近或达到了基线时的水平。这表明，Felzartamab带来的ABMR分子抑制效果，在停药后很大程度上是暂时的。这与之前临床试验中观察到的部分患者组织学复发和血液CD16bright NK细胞水平回升是一致的。
