Nat Cancer | 中国科学技术大学刘连新等揭示了相分离促进肝细胞癌的分子机制

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在线发表题为 “RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma ” 的研究论 文， 该研究表明 非典型丝氨酸/苏氨酸激酶RIOK1在HCC中高度表达，与预后不良有关，并在各种应激条件下被NRF2转录激活。

RIOK1通过将IGF2BP1和G3BP1结合到应激颗粒中进行液-液相分离，从而阻断PTEN信使RNA，减少其翻译。这一过程激活了戊糖磷酸途径，促进了应激缓解和对TKI的细胞保护。进一步表明，小分子抑制剂四酰胺下调RIOK1并增强TKI疗效。RIOK1阳性应力颗粒存在于肝细胞癌患者的donafenib耐药肿瘤中。 这些发现揭示了应激颗粒动力学、代谢重编程和HCC进展之间的联系，为提高TKI疗效提供了潜在手段。

肝细胞癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡发病率第三高的疾病。各种靶向疗法与免疫疗法的发展提供了先进的治疗选择，索拉非尼和乐伐替尼等多靶向TKI，以及最近的多纳非尼，被引入作为一线治疗。 尽管这些治疗显著提高了患者的总体生存率，但由于固有和/或获得性耐药性，其疗效并不普遍或持久。 因此，尚未满足的需求是确定所涉及的具体机制，并利用这些知识开发治疗方法来规避耐药性。

肝肿瘤的微环境涉及不利的条件，包括营养剥夺、低氧压、氧化应激和遗传损伤，这在很大程度上是由肿瘤细胞的高代谢率驱动的，从而推动其无限的自我更新。在这些条件下，肿瘤细胞参与应激适应机制，通过代谢重编程提供有效的保护，以应对环境挑战，并在面对抗肿瘤策略时促进生存。例如，在TKI的耐药机制中，NADPH补充的重新编程已被证明可以减轻其细胞毒性作用。 值得注意的是，相分离在关键蛋白质和代谢过程中的作用越来越被认为是驱动肿瘤发生、转移和耐药性的关键因素。

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