ADC开发实录：风险、回报与中国力量的崛起

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设计细节决定成败：载荷、连接子与偶联方式的微妙平衡

进一步细分数据可以发现，ADC的成功率在很大程度上受制于设计元素的选择与组合。

在连接子方面，采用Valine-Citrulline （ 图2 ） 的ADC项目，从I期到II期的转化成功率达到了62%，明显高于使用其他连接子的产品。这种二肽连接子能够在特定酶环境下被精准切割，有助于实现毒素在肿瘤微环境中的特异性释放，减少系统性毒性。

图2 . Valine-Citrulline连接子化学结构

载荷机制的不同，也对成功率产生了显著影响。以微管抑制剂为载荷的ADC，尽管早期存在一定脱靶风险，但在毒性管理经验丰富的团队手中，依然实现了较高的后期成功率。而DNA损伤型载荷虽然理论上杀伤力更强，但临床开发中的耐受性管理难度更大，一度导致多项项目终止。

靶点的选择同样至关重要。针对HER2、TROP-2等验证靶点开发的ADC产品，在各阶段均展现出优异的成功率。这不仅得益于靶点生物学特性本身，还因为针对这些靶点，已有丰富的生物标志物筛选与患者分层经验，极大地降低了临床试验的不确定性。

值得注意的是，在偶联方式上，尽管近年来定点偶联 （Site-specific conjugation） 技术受到推崇，被认为可以提高产品一致性和降低免疫原性，但当前数据显示，传统的随机偶联 （Stochastic conjugation） 仍能在整体上保持良好的开发成功率。

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临床开发周期的缩短

除了成功率，开发时间的变化也反映出ADC领域的成熟与进步。

早期批准上市的ADC，如Adcetris （Brentuximab vedotin，批准于2011年） 和Kadcyla （ado-trastuzumab emtansine，批准于2013年） ，从首次进入临床到最终上市，平均耗时超过9年。这一漫长周期，既反映了早期临床开发中对ADC疗效和安全性认识的不足，也与当时监管标准尚未完全适应这一新型疗法有关。

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