主要观点总结
本文介绍了《Nature》杂志上发表的一项突破性研究，该研究发现肿瘤细胞在基因剪接过程中产生的系统性错误暴露了它们的致命弱点。研究通过大数据分析和实验验证，揭示了新抗原的产生机制及其在免疫治疗中的应用潜力。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景及意义
癌症免疫治疗一直是医学领域的热门研究方向，但长期以来面临着肿瘤异质性和免疫逃避等难题。这项研究的发现揭示了肿瘤细胞在基因剪接过程中的错误，为开发新的癌症治疗方法提供了可能。
关键观点2: 主要研究成果
研究团队通过对12种癌症类型、5000余例样本的大数据分析，发现了系统性的RNA剪接错误产生的异常蛋白片段可以作为新抗原，突破免疫识别的屏障。这些新抗原能够被免疫系统精准识别，为开发广谱癌症疫苗提供了可能。
关键观点3: 创新点及优势
与传统T细胞疗法相比，这项研究突破了肿瘤免疫治疗的传统认知，将新抗原的来源从DNA突变扩展到RNA加工错误，将治疗靶点从患者特异性转为跨肿瘤公共性。
关键观点4: 应用前景与挑战
这项研究为开发通用型癌症疫苗提供了新思路，但实际应用中仍存在挑战，如个性化T细胞疗法的制备瓶颈、剪接调控靶向药物的研发等。未来随着技术的进步，有望绘制更精确的肿瘤剪接图谱，为癌症治疗提供更多可能。
正文
研究团队分析了12种癌症类型、超过5,000例样本的RNA测序数据，发现
平均每个肿瘤类型存在94个高频公共剪接变异
。这些变异在正常组织中几乎不存在（GTEx数据库检出率<1%），却能在10%以上的同类型肿瘤中稳定出现，形成独特的"分子指纹"。
传统新抗原多源自DNA点突变，但这类变异在肿瘤内部呈现空间异质性，不同区域的癌细胞可能携带不同突变。研究通过对51例胶质瘤患者的多区域活检（平均每个肿瘤10个采样点）发现，约45%的剪接新抗原能在所有区域稳定表达。以GNAS基因的异常剪接为例，其在胶质瘤、间皮瘤、前列腺癌和肝癌中均呈现全肿瘤分布特性。
这种稳定性源于表观遗传层面的调控机制。研究显示IDH突变型胶质瘤中，CELF2等剪接因子的异常高表达导致系统性剪接错误，而染色体1p/19q共缺失则使SNRPD2、SF3A3等关键剪接因子失活，形成肿瘤亚型特异的剪接图谱。这种全局性的调控紊乱，使得异常剪接事件成为跨越肿瘤异质性的稳定靶标。
研究团队开发了创新的抗原预测系统，整合MHCflurry 2.0和HLAthena算法，从789个公共剪接变异中筛选出315个可能被HLA分子呈递的新抗原。其中，GNAS和RPL22基因产生的两个九肽在质谱分析中验证了其真实呈递：
GNAS-neojunction：
导致移码突变，产生含11个异常氨基酸的全新肽段
RPL22-neojunction：
精确缺失6个核苷酸，改变核糖体蛋白的α螺旋结构
体外实验显示，这些新抗原能激活健康供体的CD8+ T细胞。通过单细胞测序技术，研究者成功分离出7个RPL22特异性TCR克隆和1个GNAS特异性TCR克隆。其中GNAS特异性T细胞在共培养实验中展现出强大的肿瘤杀伤能力，10 pM浓度新抗原即可引发显著激活。
研究团队构建了携带特异性TCR的三重报告基因Jurkat细胞系（表达NFAT-GFP/NF-κB-CFP/AP-1-mCherry），证明这些TCR能特异性识别内源性加工的新抗原。在胶质母细胞瘤细胞系GBM115中，即便不添加外源肽段，转导GNAS-TCR的T细胞仍能杀伤80%的肿瘤细胞（效靶比2:1时）。阻断HLA-I分子后，杀伤效率下降至32%，证实了机制的特异性。
更令人振奋的是，在复发胶质瘤患者的PBMC中，研究人员检测到天然存在的GNAS新抗原反应性T细胞。这为开发"现货型"T细胞疗法（off-the-shelf therapy）提供了可能——通过基因工程批量制备公共新抗原特异性TCR，突破个体化治疗的制备瓶颈。
深层机制研究发现，不同肿瘤亚型具有独特的剪接调控网络。在IDH突变型少突胶质细胞瘤中，染色体1p/19q缺失导致SNRPD2、SF3A3等剪接因子表达量仅为正常水平的15%，引发全基因组范围的剪接紊乱。通过CRISPRi技术抑制CELF2表达，可使ACAP2基因的异常剪接率下降65%，证实剪接因子失调是产生公共新抗原的核心驱动力。
这种分子机制具有跨癌种普适性。在肺腺癌的iCluster6亚型中，26个剪接相关通路同时失活；肝癌iCluster3亚型则表现出U2 snRNA组装复合体的系统性失调。这些发现为开发剪接调控靶向药物提供了新思路——
通过诱导特定剪接错误，可人为增加肿瘤的免疫可见性
。
