PNAS丨香港理工大学谭又华研究发现细胞间收缩力通过Notch-MVP介导的核药物外排减弱化疗敏感性

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” 的研究论文。 该 研究 发现肿瘤细胞收缩力与化疗敏感性之间存在负相关关系。

在临床活检和癌细胞系中，肌动球蛋白 介 导的高 / 低收缩力会减弱 / 增强对化疗的敏感性，这取决于细胞间力的传播。细胞间相互作用力激活了机械敏感的 Notch 信号，该信号上调了下游效应物主要 穹窿 蛋白，这有助于化疗药物从细胞核中排出，从而降低化疗敏感性。细胞收缩力促进肿瘤异种移植体对化疗的耐受性，并在体内维持肿瘤生长，这可以通过抑制收缩力、 Notch 信号或主要 穹窿 蛋白来逆转。此外，肌动球蛋白 -Notch 信号与患者的药物耐药性和癌症复发有关。 这些发现揭示了细胞间力在化疗敏感 性中的调节作用，这可能成为癌症机械治疗的一个有前途的目标。

化疗一直是癌症靶向治疗的主要辅助和新辅助治疗手段。 然而，其疗效和临床结果常因不同程度的耐药性而受限，这表现为对治疗无反应或在初始反应后出现疾病复发 。例如，仅有 20% 的三阴性乳腺癌患者对化疗表现出病理完全反应 ， 而超过 20% 的晚期乳腺癌患者在辅助治疗后出现肿瘤复发。化疗耐药性成为了有效治疗的一大挑战。因此，揭示耐药性背后的机制对于提高化疗效果和临床结果至关重要。

已确定多种导致耐药性的机制，包括药物外排和失活、药物靶点的突变、 DNA 损伤修复、细胞死亡抑制、肿瘤微环境以及肿瘤细胞异质性。这些进展促进了减轻耐药性新策略的发展，如联合化疗，这改善了多种癌症的治疗成功率。然而，化疗耐药性仍然是许多其他癌症面临的关键挑战 ， 这需要对潜在机制有更全面的了解。除了这些生化因素外， 越来 越多的证据表明生物力学线索在肿瘤进展和耐药性中的关键作用，包括收缩力。 近期报告指出癌症干细胞（ CSC ）的存在及其与耐药性的关联。 CSC 通常产生更大的收缩力，并表现出比非 CSC 更高的化疗耐药性。在乳腺癌、前列腺癌和肺癌中，转移性肿瘤细胞比非转移性细胞对化疗更耐受且更具收缩性。乳腺癌和卵巢癌细胞在僵硬和柔软的基质上分别表现出更高的耐药性，在这些基质上，这些细胞产生更高的收缩力。肿瘤组织硬化增强了肝癌和皮肤癌细胞的耐药性，这依赖于肌动球蛋白介导的收缩性。抑制肿瘤组织张力可使胰腺癌细胞重新对化疗敏感，并提高细胞毒性药物的疗效。此外，

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