Nature重磅：科学家找到铁死亡“点火器”，溶酶体竟是癌症命门！

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显著延长了生存期。体外实验证实 cLip-1 能抑制膜脂过氧化，并有效拮抗 Gpx4 基因敲除或 GPX4 抑制剂 RSL3 诱导的细胞死亡，其活性与原药 Lip-1 相当。

这表明： cLip-1 作为研究工具是可靠的， LIP-1 通过影响溶酶体内的某种机制来抑制铁死亡。

图 1 ：溶酶体铁触发膜脂质的氧化

2. 分子相互作用分析以及功能验证与机制探索

核磁共振（ NMR ）： cLip-1 与 Fe ³⁺的结合模式（ 1:1 和 2:1 复合物），明确氮原子参与配位。

循环伏安法： 测定 Lip-1 及其类似物对铁氧化还原特性的调控作用。

分子模拟： 预测 Lip-1 与铁的可能结合构象（如四配位复合物）。

结果表明： Lip-1 兼具自由基捕获（ RTA ）和铁螯合功能，但抗铁死亡活性主要源于后者（如甲基化类似物 metcLip-1 保留铁调控活性，但失去 RTA 功能）。

溶酶体微环境干预： 使用羟氯喹、巴弗洛霉素 A1 碱化溶酶体，结合荧光探针检测铁水平和脂质过氧化。溶酶体碱化（减少活性铁释放）或 Lip-1 处理均可显著抑制 RSL3 诱导的脂质过氧化。

时序定位分析表明： 铁死亡早期（ 1 小时）：脂质过氧化信号集中于溶酶体（与溶酶体铁池相关）。后期（ 4 小时）：氧化损伤扩散至内质网等邻近膜系统，提示自由基链式反应的跨区室传播。

综合这些证据，研究人员认为，溶酶体中的铁可能是脂质过氧化链式反应（铁死亡的核心机制）的初始触发点。

图 2 ：溶酶体选择性铁依赖性磷脂降解剂诱导铁死亡

3. 铁激活抑制肿瘤生长

接下来， 研究人员 研究了溶酶体铁激活在疾病相关模型中的作用。为此，量化了多种癌症类型原发肿瘤组织的铁含量，通过电感耦合等离子体质谱（ ICP-MS ）检测发现，与癌旁正常组织相比，人类胰腺导管腺癌 （ human pancreatic ductal adenocarcinoma ，

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