合成室中试研究规范

目 录

1 中试放大的概念  …………………………………………………………3

2 中试放大的目的  …………………………………………………………3

3 中试放大的规模  …………………………………………………………3

4 中试放大的方法  …………………………………………………………4

5 进行中试放大应具备的条件  ……………………………………………4

6 中试放大研究的内容  ……………………………………………………5

7 中试放大的研究过程  ……………………………………………………6

8 中试放大完成后需提交的文件  …………………………………………9

9 中试放大研究总结  ………………………………………………………9

合成室中试研究规范

为规范工艺开发研究中合成路线的确定、反应中间过程控制、原材料及中间体质量控制、产品质量研究等工作，使研究符合国际注册要求，对工艺研究中中试阶段需进行的相关工作制定如下研究规范：

1.中试放大的概念

中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。

中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化实施风险的有效措施。文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。

2. 中试放大的目的

中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。

  确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。

3. 中试放大的规模

当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。

国家食品药品监督管理局对中试放大的规模没有明确的界定。 

4.  中试放大的方法

中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。

经验放大法

－主要凭借经验通过逐级放大（小试装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征和反应条件。它是目前药物合成中采用的主要方法。

相似放大法

—主要应用相似理论进行放大，此法有一定局限性，只适用于物理过程放大，而不适用于化学过程的放大。

数学模拟放大法

—应用计算机技术的放大法，它是工业研究中常用的模拟方法，在兵器工业中应用较为广泛，现亦引入制药行业，是今后发展的方向。

5. 进行中试放大应具备的条件

已经按照《合成室小试研究规范》完成了小试研究，提交了小试研究后需完成的文件。主要包括下列条件：

5.1 小试工艺稳定。

小试工艺路线、工艺参数已确定，成品的精制、结晶、分离和干燥的方法及要求已确定。

产品收率稳定且质量可靠，产品稳定性符合质量标准的规定。

已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行了3～5批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。

5.2 已经完成原材料的工业级替代试验，确定了原材料的规格和单耗数量。
      5.3 已建立了最终产品、中间体和原材料的质量标准和检测分析方法，并经过了方法学验证。

5.4 已建立了中间控制的标准和检测分析方法，并经过了方法学验证。。

5.5 已进行了某些反应操作对设备、管道材质的特殊的要求试验：如耐腐蚀实验等。

5.6 根据小试操作步骤进行了物料衡算和成本核算。

5.7 三废问题已有初步的处理方法。

   5.8 已提出安全生产的防护措施。

6. 中试放大研究的内容

中试放大过程中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。 

6.1  小试工艺路线的验证。

验证小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。 包括工艺路线是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求。

进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。

当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露难以克服的重大问题时，需要通过小试修正工艺过程。
     6.2  原辅料和中间体、产品的质量控制。

根据中试研究的结果修订原辅料、中间体和成品的质量标准和检测方法。 
    6.3  中试工艺参数的确定。

对小试工艺参数进行修订，确定中试工艺参数。制备批次一般不少于３～５批，完成数据的积累。 
    6.4  设备材质和型号的选择、工艺管道的改造。

根据小试的结果，对设备进行选择。应考虑设备的容量、材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀、加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。物料的计量、加料、输送等方法是否和目前的设计相适应，是否需要改造等。

6.5  生产成本的核算。

根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。

6.6  试剂的套用及三废处理措施。

对各步物料进行规划，提出回收套用和三废处理的措施。

6.7  中试工艺规程的建立。

提出整个合成路线的工艺流程，建立各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。

7. 中试放大的研究过程

7.1 进行中试放大的试验设计。

包括中试放大的车间地点、试验进度安排、试验批次、原材料的准备、试验人员的培训、设备的选择和安装、试验的安全性和人员防护、试验的注意事项等。

7.2 进行物料衡算，确定中试工艺流程图。

依据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程图。
    物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。原料消耗表中应包括回收溶剂的回收估算。

工艺流程图举例如下：

7.3 进行中试放大设备配置和管道的改造。

依据流程图和中试工艺进行中试设备的安装和管道的改造。

从安全、通风、采暖，照明、配电等方面加以考虑考察现有车间、设备是否符合工艺的要求。不符合工艺条件的，应对设备进行重新改造，依据设备布置来布置操作平台、设备安装和调试。
     7.4  编制中试工艺操作规程。

按照改造后的设备条件，依据小试操作步骤和流程编制中试工艺操作规程。

7.5  试验人员培训。

对中试试验人员进行中试工艺操作规程培训、安全培训和劳动保护培训。

试验人员需熟悉工艺操作规程，并严格按照工艺规程操作。工艺培训尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施等。   

7.6  进行中试放大试验。

7.6.1  一般原则

试验的一般原则是分步进行，待上一步操作正常后，再进行下一步的操作，试验的批次一般不少于3～5批。

7.6.2 试验前的准备

7.6.2.1 对设备，尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保温。 

  7.6.2.2 做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。 
    7.6.2.3 根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。 
    7.6.2.4  计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。 
    7.6.2.5  生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。 
    7.6.2.6 物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。 
    7.6.2.7 各种仪表是否正常。

7.6.2.8 明确项目的责任人，组织好班次。

7.6.2.9 做好应急措施预案和必要的准备工作。

7.6.3  中试放大过程中需考察的主要项目。

－验证工艺，稳定收率。

－验证小试所用操作。
－确定产品精制方法。
－验证溶剂回收套用等方案。
－验证工业化特殊操作过程。

－详细观察各步反应热效应。
－确定安全性措施。

7.6.4  中试放大过程中的注意事项。

―严格遵守规章制度和工艺操作规程，不得随意更改。

－仔细观察反应现象，及时纪录。

－反应现象出现异常，如反应热效应显著、出现暴沸等异常时，应有相应的应急措施。

－设备运转出现异常时，如真空系统漏气、突发停电、停水、离心机运转不正常时，应立刻采取必要的应急措施。

－试验人员应有高度的责任心，应密切关注试验过程，及时采取措施解决预见或未预见性的问题。

8. 中试放大完成后需提交的文件

表1 中试放大完成后提交的文件

9. 中试放大研究总结

中试放大完成后，应进行总结。内容要求如下：

9. 1确定的工艺路线和单元反应操作方法。

按照根据小试操作制定的中试工艺规程进行中试放大，确定最终的可工业化的工艺路线和单元反应操作方法。

在中试放大阶段由于处理物料增加，必须考虑使反应和后处理的操作方法更适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。

9.2 确定的中试工艺参数。

试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。

－加料速度对反应温度的影响：放大后温度的控制比小试难，要考虑物料的加入速度、加入物料时底物和加入物的温度等；

－反应时间：放大后有迟后效应，应结合小试时间、以检测结果为主进行验证，从而确定放大后的反应时间；

－搅拌速度，放大后搅拌速度可能与小试有差别，应在检测反应液的进程中进行不同转速的验证，以确定放大后的转速。

9.3 确定的原材料、中间体的质量标准和检测方法。

小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。

9.4 设备材质和型号的选择。

最终选择确定的设备材质和型号，包括反应罐、蒸馏罐、萃取罐、离心机、干燥器等设备。若有特殊的要求时，应特殊说明。

最终选定的搅拌器型式和搅拌速度。

药物反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。 

每一步反应中使用到的设备情况见表2。

表2  每步工艺中的设备情况

9.5  中试工艺操作规程的撰写。

修正中试放大工艺流程和操作方法，编写中试放大工艺操作规程。

9.6  原材料的成本核算。

进行物料衡算，确定原材料成本，操作工时与生产周期等。

9.7 “三废”处理方案。

提供数据，提出废水、废渣、废气等“三废”的处理方案。
9.8 劳动防护措施。

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