正文
MMR/MSI-H结直肠癌的治疗策略
由于大多数dMMR/MSI-H CRC亚型具有高TMB，ICIs和免疫疗法对高TMB患者具有极好的治疗效果。因此，ICI免疫治疗策略已成为dMMR/MSI-H亚型患者的主要临床治疗方法，包括PD-1抑制剂（pembrolizumab或nivolumab）单药治疗、PD-1抑制剂和CTLA4抑制剂联合治疗（nivolumab+ipilimumab）、以及PD-L1抑制剂和抗VEGF抗体联合治疗（atezolizumab+ bevacizumab）。
一项临床研究（NCT02060188）中招募了74名MSI-H亚型患者，并用nivolumab治疗。治疗后，约68.9%的患者疾病控制超过12周；此外，8名患者（34.8%）经历了持续超过12个月的免疫应答，表明nivolumab为dMMR/MSI-H mCRC患者提供了长期应答和疾病控制。
更有趣的是，在MSI-H亚型患者中，ICIs的联合策略似乎发挥了更大的抗肿瘤作用。2018年，进行了一项nivolumab和ipilimumab联合治疗MSI-H肿瘤的研究。在119名患者中，联合治疗在12周时实现了80%的有效肿瘤控制，并且维持了94%以上的免疫应答。所有这些数据表明，PD-1抑制剂和CTLA4抑制剂的联合策略导致更高的免疫应答率和更长的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），促使美国食品和药物管理局（FDA）批准ivolumab联合ipilimumab用于dMMR/MSI-H亚型患者的治疗。
pMMR/MSS结直肠癌的治疗策略
最近，一项分别使用PD-L1和CTLA4抑制剂durvalumab和tremelimumab的随机试验用于支持性pMMR/MSS结直肠癌治疗。180例大肠癌患者被分为D+T组（durvalumab+tremelimumab）和BSC组（最佳支持治疗）。尽管两组的客观响应率（
ORR
）和PFS相似，但D+T组的OS有所改善。这为pMMR/MSS mCRC的免疫治疗带来了新希望。
然而，临床获益仅限于CRC亚型的一小部分患者，约占所有CRC患者的4%。对于pMMR/MSSCRC亚型，ICI治疗不能达到最佳疗效。当存在MSI时，肿瘤细胞释放许多通常位于肿瘤膜内的肿瘤相关抗原（
TAA
），然后被位于肿瘤免疫微环境中的抗原呈递细胞（
APC
）吸收和呈递，增强T细胞的抗肿瘤能力。然而，对于大肠癌的pMMR/MSS亚型，DNA结构过于稳定，无法释放TAAs，从而阻止免疫系统激活或诱导激活的免疫细胞无法识别肿瘤细胞。因此，一些研究表明PD-1抑制剂对pMMR/MSS CRC亚型患者的疗效较差，迫切需要新的治疗策略来增强pMMR/MSS大肠癌患者的肿瘤免疫。
迄今为止，许多研究表明，化疗、分子靶向治疗和放疗会导致癌细胞的免疫原性细胞死亡（
ICD
）。ICD后，肿瘤细胞暴露于大量TAA，释放损伤相关分子模式和促炎细胞因子，有效促进免疫细胞浸润，激活APC。这些可能为免疫应答低下的pMMR/MSS大肠癌患者提供新的免疫治疗策略。
pMMR/MSI-L结直肠癌的治疗策略
对于pMMR/MSI-L CRC亚型患者，癌细胞的微卫星稳定性介于MSI-H和MSS亚型之间，因此，该亚型几乎没有特定的肿瘤特征。迄今为止，MSI-L亚型常用的免疫治疗策略分为三类：CTLA4抑制剂（
ipilimumab
）、PD-1抑制剂（
pembrolizumab或nivolumab
）和PD-L1抑制剂（
atezolizumab或durvalumab
）及其组合。因此，FDA已批准pembrolizumab和nivolumab的组合以及nivolumab和ipilimumab的组合用于治疗CRC。
ICIs对MSI-L亚型并非绝对有效。在2015年的一项研究中，观察到pembrolizumab治疗对pMMR/MSI-L肿瘤患者没有产生良好的免疫介导的抗肿瘤作用。此外，在另一项研究中，142名pMMR/MSI-L患者对免疫治疗的反应有限，20名患者中只有一名对PD-1和CTLA4抗体的组合表现出免疫介导的抗肿瘤反应。
近年来，随着新的ICI联合治疗策略的发现，在提高此类肿瘤患者的联合免疫治疗效果方面取得了实质性进展。在2015年发表的研究中，PD-L1抑制剂和MEK抑制剂联合应用对pMMR/MSI-L大肠癌患者显示出显著疗效。RAS–MAPK通路是多个膜受体跨膜转导生长信号，其活化与T细胞减少肿瘤浸润有关，直接促进肿瘤细胞增殖。
根据免疫细胞浸润程度分类的治疗策略
由于大肠癌中广泛的染色体改变和dMMRs，不同大肠癌细胞之间存在遗传异质性。根据3000例大肠癌患者的病理学和分子生物学数据，Guinney将大肠癌患者分为四个亚型：CMS1，微卫星不稳定免疫型（
14%
），其特征是MSI-H高突变，同时显示BRAF突变和强免疫细胞浸润；CMS2是最常见的类型（
37%
），其特征是WNT和MYC通路激活和染色体不稳定性；CMS3，代谢型（
13%
），主要以KRAS突变、混合MSI状态和异常代谢途径为特征；CMS4是一种间充质亚型（
3%
），其特征是转化因子TGF-β激活，血管生成、间质浸润和炎症浸润增强。
