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基于狂犬病毒的胶质母细胞瘤神经-肿瘤网络追踪技术及其结果
（Credit:
Cell
）
研究设计了逆行追踪平台，利用狂犬病毒（ΔG株）特异性标记胶质母细胞瘤与连接神经元（connectedTUM neurons）。肿瘤细胞（GBStarter）通过基因修饰表达狂犬病毒受体（TVA）和病毒糖蛋白（oG），实现病毒的初始感染与传播。
实验选用了多种病人来源的GBM模型，不同模型中显示的基因特征包括DNA甲基化状态（methylated/unmethylated）、基因缺失（homozygous deletion/heterozygous deletion）和基因平衡状态（balanced）。
在注射GBStarter细胞后，使用狂犬病毒标记了与肿瘤连接的神经元（绿色荧光）。显示“肿瘤连接神经元”（connectedTUM neurons）具有显著的树突棘结构（dendritic spines），与未连接的神经元明显不同。
在患者来源的小鼠移植模型（PDX）中，狂犬病毒标记了远距离甚至对侧半脑的连接神经元，显示肿瘤能够形成广泛的长程投射神经网络。
在人类胚胎干细胞诱导神经元和大鼠皮层神经元的共培养中，均观察到肿瘤细胞与神经元的功能性连接，验证了这一现象的普适性。
通过NeuN（神经元标志物）染色，研究进一步验证了大多数connectedTUM neurons为神经元性质。量化显示，在10个GBM模型中共有705个与肿瘤连接的神经元被标记。
通过膜片钳记录发现，connectedTUM neurons表现出兴奋性突触后电流（mEPSC）、抑制性突触后电流（mIPSC）以及动作电位（AP）的特征，表明这些神经元的功能活性未受损。
稀疏标记显示神经元逐渐被狂犬病毒标记，连接范围扩展；密集标记则揭示了完整的神经-肿瘤网络形成过程，并通过荧光强度变化曲线清晰地捕捉到动态传播。
分析了病毒从肿瘤细胞到connectedTUM neurons传播的时间，发现标记通常在数小时内完成，进一步说明胶质母细胞瘤与神经元连接的快速性。
胶质母细胞瘤被认为是“聪明”的癌症，不仅因其高度异质性和侵袭性，更因其独特的“社交能力”而闻名。研究显示，胶质母细胞瘤能够迅速与周围神经元建立功能性连接，整合进大脑的神经网络，形成复杂的神经-肿瘤网络（neuron-tumor networks），为自身的扩散和生长提供动力。这一能力让它如同“入侵者”，借助大脑的基础设施快速壮大。
实验显示，肿瘤细胞（GBStarter）在短短几小时内即可通过突触样结构与邻近神经元建立联系。这些与肿瘤连接的神经元被称为“肿瘤连接神经元”（connectedTUM neurons），它们通过突触传递信号，进一步增强了肿瘤的侵袭性。这些功能性连接不仅局限于肿瘤附近的神经元，还可以跨越脑部区域，形成长距离的神经投射。
研究还揭示，不同
类型的神经元在推动胶质母细胞瘤扩散中扮演了重要角色。其中，胆碱能神经元（cholinergic neurons）尤为关键。
这类神经元通过分泌乙酰胆碱（acetylcholine）激活肿瘤细胞的受体（如M3型乙酰胆碱受体，CHRM3），促进肿瘤的迁移和增殖。实验数据显示，抑制CHRM3的表达显著降低了肿瘤的扩散速度。此外，谷氨酸能神经元（glutamatergic neurons）也被发现能够通过突触连接加速肿瘤的扩张，这种协同作用使得神经-肿瘤网络更加复杂。
这一发现凸显了神经-肿瘤网络在胶质母细胞瘤扩散中的核心作用。
